مثبطات الكالسينيورين

مثبطات الكالسينيورين (CNIs) هي فئة من الأدوية المثبطة للمناعة - وأهمها السيكلوسبورين والتاكروليموس - التي تمنع تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية عن طريق تثبيط إنزيم الفوسفاتاز الكالسينيورين. تشكل هذه المثبطات العمود الفقري لمعظم أنظمة العلاج الصيانة بعد زراعة الأعضاء الصلبة، ولكن استخدامها مقيد بسمية كلوية مزمنة مميزة وغيرها من الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعة.

Definition

مثبطات الكالسينيورين هي عوامل مثبطة للمناعة ترتبط بالبروتينات المناعية داخل الخلايا لتثبيط الكالسينيورين، مما يمنع إزالة الفسفرة والانتقال النووي لعامل NFAT، وبالتالي تمنع نسخ الإنترلوكين-2 وتنشيط الخلايا التائية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الآلية التي تمنع بها مثبطات الكالسينيورين تنشيط الخلايا التائية، والعاملين الرئيسيين في هذه الفئة، ودورهما كمكون مركزي في تثبيط المناعة الصيانة، والمفاضلة التي تفرضها سميتها الكلوية. وهو علاج مرجعي لفئة الأدوية وليس دليلاً للوصف أو المراقبة لدى المرضى الأفراد.

Core questions

• كيف يمنع تثبيط الكالسينيورين تنشيط الخلايا التائية؟
• كيف يختلف السيكلوسبورين والتاكروليموس في أهدافهما المناعية وملفهما السريري؟
• لماذا تعتبر مثبطات الكالسينيورين أساسية في تثبيط المناعة الصيانة على الرغم من سميتها؟
• ما هي طبيعة وأهمية السمية الكلوية لمثبطات الكالسينيورين؟

Key concepts

• السيكلوسبورين والتاكروليموس
• البروتينات المناعية (السايكلوفيلين و FKBP-12)
• الكالسينيورين ومسار NFAT
• منع نسخ الإنترلوكين-2
• مراقبة الأدوية العلاجية (المفهوم)
• السمية الكلوية الحادة والمزمنة لمثبطات الكالسينيورين

Mechanisms

يرتبط السيكلوسبورين بالسايكلوفيلين ويرتبط التاكروليموس ببروتين FK-binding protein-12؛ وكل مركب ناتج من الدواء والبروتين المناعي يثبط إنزيم الفوسفاتاز الكالسينيورين المعتمد على الكالسيوم والكالموديولين. عن طريق تثبيط الكالسينيورين، تمنع الأدوية إزالة فسفرة العامل النووي للخلايا التائية النشطة (NFAT)، لذلك لا يمكن لـ NFAT دخول النواة لتحفيز نسخ الإنترلوكين-2 والسيتوكينات الأخرى المطلوبة لتنشيط الخلايا التائية وتوسعها النسيلي. تعمل نفس المسارات المعتمدة على الكالسينيورين في الأنسجة غير المناعية، وهو ما يفسر التأثيرات المقبضة للأوعية الدموية والأنبوبية المسؤولة عن السمية الكلوية. نظرًا لأن هذه العوامل لها نوافذ علاجية ضيقة، فإن مراقبة مستواها في الدم تعد جزءًا لا يتجزأ من استخدامها من الناحية النظرية.

Clinical relevance

مثبطات الكالسينيورين هي العوامل التي تُبنى حولها معظم أنظمة العلاج الصيانة الحديثة، وتعد سميتها الكلوية سببًا رئيسيًا للتدهور طويل الأمد في وظيفة الكلى المزروعة والكلى الأصلية. يساعد فهم هذه الفئة على توضيح سبب دراسة استراتيجيات التقليل والسحب. يشرح هذا المدخل علم الأدوية وعواقبه لأغراض مرجعية ولا يقدم تعليمات للجرعات أو المراقبة.

History

أدى إدخال السيكلوسبورين في زراعة الأعضاء السريرية في أواخر السبعينيات وأوائل الثمانينيات إلى تحسن حاد في بقاء الطعوم المبكر ودشن العصر الحديث لتثبيط المناعة. تم إدخال التاكروليموس لاحقًا، وهو مثبط كالسينيورين أكثر فعالية يعمل من خلال بروتين مناعي مختلف، وفي العديد من البرامج حل محل السيكلوسبورين كعامل مفضل. أدى التعرف على السمية الكلوية المزمنة لمثبطات الكالسينيورين لاحقًا إلى تحفيز الجهود لتقليل هذه الأدوية أو سحبها أو تجنبها.

Debates

هل يجب تقليل أو سحب مثبطات الكالسينيورين للحد من السمية الكلوية؟

تساهم السمية الكلوية المزمنة لمثبطات الكالسينيورين في إصابة الطعم على المدى الطويل، مما يحفز استراتيجيات التقليل والتحويل والسحب؛ ومع ذلك، فإن تقليل التعرض يمكن أن يزيد من خطر الرفض، لذلك لا يزال التوازن الأمثل محل نقاش.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

ما الفرق بين السيكلوسبورين والتاكروليموس؟

كلاهما يثبط الكالسينيورين ويمنع تنشيط الخلايا التائية، لكن السيكلوسبورين يعمل من خلال البروتين المناعي السايكلوفيلين بينما يعمل التاكروليموس من خلال بروتين FK-binding protein-12؛ التاكروليموس عادة ما يكون أكثر فعالية وله ملف آثار جانبية مختلف إلى حد ما.

لماذا ترتبط مثبطات الكالسينيورين بتلف الكلى؟

تعمل المسارات المعتمدة على الكالسينيورين أيضًا في الكلى، لذا فإن تثبيطها يسبب تضيق الأوعية الدموية، ومع مرور الوقت، تغيرات هيكلية مزمنة - وهي سمية كلوية تحد من التعرض طويل الأمد لهذه الفئة.