مثبطات المناعة المضادة للتكاثر

مثبطات المناعة المضادة للتكاثر هي أدوية تثبط الاستجابة المناعية عن طريق منع تكاثر الخلايا الليمفاوية بعد تنشيطها. في مجال زراعة الأعضاء، تشمل هذه المجموعة مضادات الأيض مثل المايكوفينولات والآزاثيوبرين، التي تتداخل مع تخليق الحمض النووي (DNA)، ومثبطات mTOR مثل السيروليموس والإيفروليموس، التي تمنع مسار إشارات التكاثر الرئيسي؛ وعادةً ما تُستخدم هذه الأدوية جنبًا إلى جنب مع مثبطات الكالسينورين والستيرويدات.

Definition

مثبطات المناعة المضادة للتكاثر هي عوامل تمنع التوسع النسيلي للخلايا الليمفاوية المنشطة، إما عن طريق منع تخليق البيورين (الحمض النووي) (المايكوفينولات، الآزاثيوبرين) أو عن طريق تثبيط مسار إشارات هدف الثدييات للرابامايسين (mTOR) (السيروليموس، الإيفروليموس).

Scope

يغطي هذا الموضوع العوامل المضادة للتكاثر المستخدمة كركيزة ثانية لتثبيط المناعة الصيانة: مضادات الأيض لتخليق البيورين (المايكوفينولات، الآزاثيوبرين) ومثبطات mTOR (السيروليموس، الإيفروليموس). ويتناول آلياتها المتميزة، ودورها المساعد في أنظمة العلاج المركبة، وسموميتها الرئيسية. وهي مادة مرجعية حول فئة الأدوية، وليست إرشادات وصفية.

Core questions

• كيف يثبط منع تكاثر الخلايا الليمفاوية الاستجابة المناعية الخيفية؟
• كيف تختلف مضادات الأيض ميكانيكيًا عن مثبطات mTOR؟
• لماذا تُستخدم العوامل المضادة للتكاثر بالاشتراك مع مثبطات الكالسينورين بدلاً من استخدامها بمفردها؟
• ما هي السموميات المميزة التي تميز هذه العوامل؟

Key concepts

• مضادات الأيض (المايكوفينولات، الآزاثيوبرين)
• تثبيط إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجيناز
• مثبطات mTOR (السيروليموس، الإيفروليموس)
• منع التوسع النسيلي للخلايا الليمفاوية
• تثبيط نخاع العظم وسمية الجهاز الهضمي
• تثبيط المناعة المركب (المساعد)

Mechanisms

تعمل مضادات الأيض على تخليق الحمض النووي (DNA): يثبط حمض المايكوفينوليك بشكل انتقائي إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجيناز (inosine monophosphate dehydrogenase)، وهو الإنزيم المحدد للمعدل في تخليق نيوكليوتيد الغوانوزين الجديد الذي تعتمد عليه الخلايا الليمفاوية المتكاثرة، بينما يتم استقلاب الآزاثيوبرين إلى نظائر البيورين التي تعطل تخليق النيوكليوتيدات بشكل أوسع. ترتبط مثبطات mTOR السيروليموس والإيفروليموس ببروتين FK-binding protein-12 وتثبط هدف الثدييات للرابامايسين (mTOR)، مما يمنع الإشارة التي تحركها السيتوكينات والتي تدفع دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S. في كلتا الحالتين، تُمنع الخلايا الليمفاوية المنشطة من التوسع، مما يكمل الحصار التنشيطي الأولي الذي تنتجه مثبطات الكالسينورين. تشمل السموميات النمطية لهذه الفئة تثبيط نخاع العظم وتأثيرات الجهاز الهضمي لمضادات الأيض، وضعف التئام الجروح والتأثيرات الأيضية لمثبطات mTOR.

Clinical relevance

تُعد العوامل المضادة للتكاثر مكونًا ثانيًا قياسيًا في أنظمة الصيانة، مما يسمح بتثبيط الاستجابة المناعية الخيفية عند نقطتين ويساهم في انخفاض معدلات الرفض؛ كما توفر مثبطات mTOR خيارًا يحافظ على الكالسينورين. يصف هذا المدخل علم الأدوية لهذه الفئة كمرجع ولا يقدم جرعات أو نصائح علاجية فردية.

History

كان الآزاثيوبرين من أوائل مثبطات المناعة المستخدمة للصيانة، وشكل مع الكورتيكوستيرويدات النظام القياسي قبل عصر مثبطات الكالسينورين. تم إدخال المايكوفينولات موفيتيل لاحقًا، وفي التجارب، قلل من الرفض الحاد مقارنة بالآزاثيوبرين، مما أدى إلى إزاحته إلى حد كبير كأفضل مضاد للأيض. أُضيفت مثبطات mTOR السيروليموس والإيفروليموس لاحقًا إلى مجموعة الأدوات، وقُدرت جزئيًا لقدرتها على تقليل التعرض لمثبطات الكالسينورين.

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

كيف تختلف مضادات الأيض عن مثبطات mTOR؟

تمنع مضادات الأيض مثل المايكوفينولات والآزاثيوبرين تخليق اللبنات الأساسية للحمض النووي اللازمة لانقسام الخلايا الليمفاوية، بينما تمنع مثبطات mTOR مثل السيروليموس والإيفروليموس مسار الإشارات داخل الخلايا الذي يدفع الخلايا إلى مرحلة التكاثر.

لماذا تُجمع هذه الأدوية مع مثبط الكالسينورين؟

تمنع مثبطات الكالسينورين تنشيط الخلايا التائية بينما تمنع العوامل المضادة للتكاثر التوسع اللاحق للخلايا المنشطة؛ استخدام كلاهما يستهدف خطوتين من استجابة الرفض ويسمح بجرعات أقل من كل دواء.