آليات ومحددات الانتقائية في الأدوية المضادة للديدان
مضادات الديدان هي أدوية تقتل أو تطرد الديدان الطفيلية (الديدان الطفيلية). يعمل معظمها على الجهاز العصبي العضلي للديدان أو على البروتينات الهيكلية، مستغلةً الخصائص الجزيئية لفسيولوجيا الديدان الخيطية أو الديدان المثقوبة أو الديدان الشريطية التي تختلف عن تلك الموجودة لدى المضيف. تعتمد انتقائيتها على هذه الاختلافات وعلى حقيقة أن العديد من هذه الأدوية ضعيفة الامتصاص، لذا فهي تعمل بشكل كبير داخل الأمعاء حيث تعيش الديدان المعوية.
Definition
مضادات الديدان هي عوامل تعمل ضد الديدان الطفيلية عن طريق تعطيل الإشارات العصبية العضلية الخاصة بالديدان، أو البروتينات الهيكلية، أو الأيض، مما يؤدي إلى شل الطفيل أو تجويعه أو قتله مع الحفاظ على المضيف من خلال الانتقائية الجزيئية أو التعرض المحدود للمضيف.
Scope
يغطي هذا الموضوع آليات الفئات الرئيسية لمضادات الديدان، وأساس سميتها الانتقائية تجاه الديدان، والتغيرات الجزيئية التي تؤدي إلى مقاومة مضادات الديدان. يتعامل هذا الموضوع مع مضادات الديدان كمادة مرجعية صيدلانية وطفيلية ولا يقدم أي توصيات للجرعات أو العلاج.
Core questions
- ما هي الأهداف الجزيئية التي تعمل عليها الفئات الرئيسية لمضادات الديدان؟
- كيف تتحقق السمية الانتقائية تجاه الديدان؟
- ما هي التغيرات الجزيئية التي تمنح مقاومة مضادات الديدان؟
- لماذا يساهم الامتصاص المحدود للدواء في السلامة ضد الديدان المعوية؟
Key concepts
- البنزيميدازولات وارتباط البيتا-توبيولين الطفيلي
- اللاكتونات الحلقية الكبيرة وقنوات الكلوريد المبوبة بالجلوتامات
- ناهضات الكولين (التتراهيدروبيريميدينات، الإيميدازوثيازولات)
- البرازيكوانتيل وتعطيل قنوات الكالسيوم في الديدان المثقوبة والديدان الشريطية
- السمية الانتقائية من خلال تباعد الأهداف والامتصاص المحدود
- آليات مقاومة مضادات الديدان
Mechanisms
تعمل الفئات الرئيسية لمضادات الديدان على أهداف مميزة. ترتبط البنزيميدازولات بالبيتا-توبيولين وتثبط بلمرة الأنيبيبات الدقيقة، مما يعطل امتصاص المغذيات وانقسام الخلايا في الدودة؛ تنشأ الانتقائية لأن البيتا-توبيولين الطفيلي يرتبط بالدواء بشدة أكبر بكثير من التوبيولين الثديي. تفتح اللاكتونات الحلقية الكبيرة (الأفيرمكتينات والميلبيميسينات) قنوات الكلوريد المبوبة بالجلوتامات الموجودة في أعصاب وعضلات الديدان الخيطية والمفصليات ولكنها غائبة في الثدييات، مما يسبب شللاً رخوًا؛ ويضيف استبعادها من الجهاز العصبي المركزي للثدييات بواسطة الحاجز الدموي الدماغي إلى الانتقائية. تحفز ناهضات الكولين مثل التتراهيدروبيريميدينات والإيميدازوثيازولات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية عند الوصلة العصبية العضلية، مما يسبب شللاً تشنجيًا. يعطل البرازيكوانتيل استتباب الكالسيوم في غلاف الديدان المثقوبة والديدان الشريطية، مما يسبب انقباضًا وتلفًا في الغلاف. تنشأ المقاومة من خلال طفرة في الهدف (على سبيل المثال في البيتا-توبيولين أو الوحدات الفرعية للقناة)، أو تغير في إخراج الدواء، أو تغيرات في تعبير المستقبلات.
Clinical relevance
تُعد مضادات الديدان العمود الفقري للبرامج الموجهة ضد الديدان الطفيلية المنقولة بالتربة، وداء البلهارسيا، وداء الفيلاريات، ويُعد فهم آلياتها أساسًا لتقييم الفعالية ومراقبة المقاومة. يشرح هذا المدخل كيفية عمل مضادات الديدان بعبارات عامة وليس دليلاً لاختيار هذه الأدوية أو دمجها أو تحديد جرعاتها لأي مريض.
Epidemiology
تصيب الديدان الطفيلية المنقولة بالتربة والبلهارسيا مئات الملايين من الأشخاص، خاصة في البيئات الاستوائية منخفضة الدخل، ويتم التحكم فيها إلى حد كبير من خلال الإدارة الجماعية الدورية لعدد قليل من مضادات الديدان. إن ترسانة الأدوية المحدودة تجعل أي ظهور لمقاومة مضادات الديدان البشرية، المنتشرة بالفعل في الديدان الطفيلية البيطرية، مصدر قلق كبير للسيطرة.
History
ظهرت مضادات الديدان الحديثة من خلال اكتشافات القرن العشرين: البنزيميدازول ثيابيندازول في الستينيات، ليفاميزول وبيرانتيل كعوامل كولينية، الأفيرمكتينات من أكتينوميسيت التربة في أواخر السبعينيات، وبرازيكوانتيل للديدان المثقوبة والديدان الشريطية. وقد تم الاعتراف لاحقًا باكتشاف الأفيرمكتين ومشتقاته الإيفرمكتين بحصة من جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2015. أظهرت التجربة البيطرية أن المقاومة تتبع الاستخدام المستمر، مما ينذر بالقلق بشأن البرامج البشرية.
Debates
- ما مدى واقعية تهديد مقاومة مضادات الديدان في الديدان الطفيلية البشرية؟
- المقاومة موثقة جيدًا في طفيليات الماشية، ولكن مدى انتشارها في الديدان الطفيلية البشرية المنقولة بالتربة أصعب في القياس؛ يتناقش الخبراء حول مدى دقة مراقبة الإدارة الجماعية للأدوية وما إذا كان انخفاض الفعالية يشير بالفعل إلى المقاومة.
Key figures
- Satoshi Omura
- William C. Campbell
- Roger K. Prichard
- Adrian J. Wolstenholme
Related topics
Seminal works
- geary-2010
- wolstenholme-2004
Frequently asked questions
- لماذا تعتبر البنزيميدازولات آمنة نسبيًا للمضيف؟
- ترتبط بالبيتا-توبيولين الخاص بالديدان بألفة أعلى بكثير من التوبيولين الثديي، والعديد منها ضعيف الامتصاص من الأمعاء، لذا تتركز حيث تعيش الديدان المعوية بينما تحافظ على خلايا المضيف.
- كيف يشل الإيفرمكتين والأدوية ذات الصلة الديدان؟
- تفتح قنوات الكلوريد المبوبة بالجلوتامات الموجودة في أعصاب وعضلات الديدان الخيطية والمفصليات ولكنها غير موجودة في الثدييات، مما يتسبب في استرخاء عضلات الدودة ودخولها في شلل لا يمكنها التعافي منه.