Thụ thể giống Toll và Nhận diện mẫu

Các thụ thể giống Toll (TLR) là một họ các thụ thể nhận diện mẫu phát hiện các dấu hiệu phân tử được bảo tồn của vi khuẩn và tổn thương mô, đồng thời kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Chúng là một nguyên mẫu cho cách hệ thống miễn dịch bẩm sinh phân biệt các loại mầm bệnh rộng lớn thông qua các thụ thể được mã hóa trong dòng mầm thay vì các thụ thể được sắp xếp lại của miễn dịch thích ứng.

Definition

Các thụ thể giống Toll là các thụ thể nhận diện mẫu xuyên màng liên kết với các mẫu phân tử vi khuẩn hoặc liên quan đến tổn thương được bảo tồn và khởi tạo tín hiệu nội bào kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và viêm.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm nhận diện mẫu, các phối tử (các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh và tổn thương) mà TLR cảm nhận, vị trí trên bề mặt tế bào và trong nội thể của các TLR khác nhau, và tín hiệu phụ thuộc vào bộ điều hợp mà đỉnh điểm là biểu hiện gen gây viêm. Đây là một chủ đề tham khảo về hóa sinh và miễn dịch học, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các thụ thể giống Toll nhận diện những mẫu phân tử nào?
• Hệ thống miễn dịch bẩm sinh đạt được sự nhận diện rộng rãi với một tập hợp thụ thể hạn chế như thế nào?
• Vị trí của thụ thể định hình các phối tử mà TLR có thể cảm nhận như thế nào?
• Sự gắn kết TLR dẫn đến biểu hiện gen gây viêm như thế nào?

Key concepts

• Các thụ thể nhận diện mẫu
• Các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh
• Các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương
• Nhận diện được mã hóa trong dòng mầm
• TLR trên bề mặt tế bào so với TLR trong nội thể
• Các protein bộ điều hợp (MyD88, TRIF)
• Biểu hiện gen gây viêm do NF-kB điều khiển
• Cầu nối miễn dịch bẩm sinh-thích ứng

Key theories

Giả thuyết nhận diện mẫu (Janeway)

Miễn dịch bẩm sinh sử dụng một kho thụ thể được mã hóa trong dòng mầm hạn chế để phát hiện các mẫu phân tử được bảo tồn được chia sẻ bởi các loại vi khuẩn, cho phép hệ thống phân biệt các loại mầm bệnh rộng lớn và báo hiệu sự kích hoạt cơ chế bảo vệ mà không cần tiếp xúc trước.

Mechanisms

Các thụ thể giống Toll mang các miền ngoại bào lặp lại giàu leucine liên kết với các mẫu phân tử được bảo tồn và một miền TIR trong tế bào chất khởi tạo tín hiệu. Các TLR trên bề mặt tế bào thường cảm nhận các thành phần màng và thành tế bào vi khuẩn, trong khi các TLR trong nội thể cảm nhận axit nucleic của vi khuẩn, một sự sắp xếp vị trí góp phần phân biệt các phân tử vi khuẩn với các phân tử của bản thân. Sự gắn kết phối tử thúc đẩy sự dimer hóa thụ thể và tuyển dụng các bộ điều hợp miền TIR, chủ yếu là MyD88 và TRIF, chúng tập hợp các phức hợp kinase kích hoạt các yếu tố phiên mã như NF-kB và các yếu tố điều hòa interferon. Kết quả là sự phiên mã của các cytokine gây viêm và interferon loại I huy động các cơ chế bảo vệ bẩm sinh và giúp định hình các phản ứng thích ứng tiếp theo.

Clinical relevance

Nhận diện mẫu bởi TLR là trung tâm của cơ chế bảo vệ vật chủ và viêm, và tín hiệu TLR bị rối loạn có liên quan đến nhiễm trùng huyết, viêm mãn tính và các tình trạng tự miễn. Mục này mô tả sinh học cơ bản và không đưa ra các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Charles Janeway đã đề xuất rằng miễn dịch bẩm sinh dựa vào các thụ thể được mã hóa trong dòng mầm nhận diện các mẫu vi khuẩn được bảo tồn, và việc xác định một đồng đẳng Toll ở người vào năm 1997 kích hoạt tín hiệu miễn dịch đã cung cấp bằng chứng phân tử. Công trình di truyền trên ruồi và chuột sau đó đã xác định các thụ thể họ Toll là các cảm biến nhiễm trùng, và một thập kỷ nghiên cứu hóa sinh đã lập bản đồ các phối tử, bộ điều hợp và các chương trình phiên mã hạ nguồn của TLR.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

Làm thế nào một số lượng nhỏ thụ thể có thể nhận diện rất nhiều mầm bệnh?

Các thụ thể giống Toll cảm nhận các mẫu phân tử được bảo tồn được chia sẻ trên toàn bộ các loại vi khuẩn thay vì các loài riêng lẻ, vì vậy một tập hợp hạn chế các thụ thể được mã hóa trong dòng mầm có thể phát hiện các loại mối đe dọa rộng lớn.

Tại sao một số thụ thể giống Toll lại nằm bên trong nội thể?

Các TLR trong nội thể cảm nhận axit nucleic của vi khuẩn; việc giới hạn các thụ thể này vào các ngăn nội bào giúp giới hạn sự nhận diện đối với vật liệu được đưa vào từ vi khuẩn nội hóa và giảm các phản ứng không phù hợp với các phân tử của bản thân.