Điều hòa dị lập thể

Điều hòa dị lập thể là sự kiểm soát hoạt động của enzyme bởi một phân tử liên kết tại một vị trí khác với vị trí hoạt động. Sự liên kết của chất điều hòa này làm thay đổi hình dạng của enzyme và do đó làm thay đổi hoạt tính xúc tác của nó, cho phép các con đường phản ứng nhanh chóng với các tín hiệu như sự tích tụ của sản phẩm cuối. Dị lập thể là một trong những cách nhanh nhất và phổ biến nhất để tế bào điều chỉnh quá trình trao đổi chất.

Definition

Điều hòa dị lập thể là sự điều biến hoạt tính xúc tác của enzyme bằng cách liên kết của một phân tử chất điều hòa tại một vị trí khác biệt với vị trí hoạt động, điều này làm thay đổi cấu hình của enzyme và do đó làm thay đổi ái lực của nó đối với cơ chất hoặc tốc độ xúc tác của nó.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa về các vị trí và chất điều hòa dị lập thể, sự liên kết hợp tác trong các enzyme đa tiểu đơn vị, hai mô hình định lượng cổ điển (đồng thời và tuần tự), và ức chế ngược như vai trò sinh học điển hình. Nó coi dị lập thể là một chủ đề trong enzym học và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng hoặc dược lý.

Core questions

• Làm thế nào sự liên kết tại một vị trí có thể thay đổi hoạt động tại một vị trí hoạt động ở xa?
• Tại sao nhiều enzyme được điều hòa lại thể hiện động học hình chữ S thay vì hình hyperbol?
• Mô hình đồng thời và tuần tự giải thích tính hợp tác khác nhau như thế nào?
• Ức chế ngược sử dụng dị lập thể như thế nào để giữ cho các con đường cân bằng?

Key concepts

• Vị trí dị lập thể so với vị trí hoạt động
• Chất điều hòa dị lập thể (chất hoạt hóa và chất ức chế)
• Tính hợp tác và động học hình chữ S
• Trạng thái căng (T) và trạng thái thư giãn (R)
• Hiệu ứng đồng hình và dị hình
• Ức chế ngược (sản phẩm cuối)

Key theories

Mô hình đồng thời (MWC)

Monod, Wyman và Changeux đề xuất rằng một oligomer đối xứng chuyển tất cả các tiểu đơn vị cùng nhau giữa trạng thái căng (ái lực thấp) và trạng thái thư giãn (ái lực cao), với các chất điều hòa làm dịch chuyển trạng thái cân bằng đã tồn tại trước đó giữa hai trạng thái.

Mô hình tuần tự (KNF)

Koshland, Nemethy và Filmer đề xuất rằng sự liên kết phối tử gây ra sự thay đổi cấu hình trong một tiểu đơn vị, điều này dần dần làm thay đổi các tiểu đơn vị lân cận, cho phép các trạng thái trung gian và một dạng hợp tác có cấp độ.

Mechanisms

Một enzyme dị lập thể có một hoặc nhiều vị trí điều hòa tách biệt với vị trí xúc tác của nó. Khi một chất điều hòa liên kết với một vị trí điều hòa, nó ổn định một cấu hình cụ thể của protein, làm dịch chuyển sự cân bằng giữa các trạng thái hoạt động cao hơn và thấp hơn và do đó làm thay đổi mức độ sẵn sàng liên kết hoặc chuyển hóa cơ chất. Trong các enzyme đa tiểu đơn vị, sự ghép nối này tạo ra tính hợp tác, sao cho sự liên kết của cơ chất với một tiểu đơn vị ảnh hưởng đến các tiểu đơn vị khác và đường cong tốc độ theo cơ chất trở nên hình chữ S. Hai mô tả giới hạn được sử dụng: mô hình đồng thời, trong đó tất cả các tiểu đơn vị thay đổi trạng thái cùng nhau xung quanh một trạng thái cân bằng duy nhất, và mô hình tuần tự, trong đó sự liên kết gây ra những thay đổi từng bước cho phép các trạng thái hỗn hợp. Về mặt sinh học, dị lập thể là cơ sở của ức chế ngược, nơi sản phẩm cuối của một con đường liên kết với một enzyme ban đầu và làm chậm quá trình sản xuất của chính nó, và nó cho phép các cảm biến như protein kinase hoạt hóa AMP phản ứng với trạng thái năng lượng của tế bào.

Clinical relevance

Các cơ chế dị lập thể là nền tảng của nhiều quá trình điều hòa trao đổi chất và được các loại thuốc dị lập thể khai thác, vì vậy khái niệm này là nền tảng để hiểu sinh hóa trong y học. Mục này giải thích logic phân tử của dị lập thể để tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Dị lập thể được hình thành vào đầu những năm 1960 để giải thích tại sao một số enzyme được điều hòa không tuân theo động học Michaelis-Menten đơn giản và có thể bị ức chế bởi các phân tử không liên quan về cấu trúc với cơ chất của chúng. Mô hình đồng thời năm 1965 của Monod, Wyman và Changeux đã đưa ra một dạng định lượng cho ý tưởng này, và mô hình tuần tự năm 1966 của Koshland, Nemethy và Filmer đã đưa ra một giải thích thay thế về tính hợp tác. Hai mô hình này kể từ đó đã định hình hàng thập kỷ nghiên cứu về các enzyme được điều hòa và vẫn là những điểm tham chiếu trong enzym học.

Debates

Mô hình đồng thời so với mô hình tuần tự về tính hợp tác

Các mô hình MWC và KNF đưa ra các giả định khác nhau về cách các tiểu đơn vị thay đổi cấu hình; các enzyme thực tế thường thể hiện hành vi trung gian giữa hai mô hình, và khung nào mô tả tốt nhất một enzyme nhất định vẫn là một điểm phân tích cổ điển.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa vị trí dị lập thể và vị trí hoạt động là gì?

Vị trí hoạt động là nơi xảy ra quá trình xúc tác; vị trí dị lập thể là một vị trí riêng biệt nơi một phân tử điều hòa liên kết để thay đổi hình dạng của enzyme và do đó thay đổi hoạt động của nó.

Tại sao các enzyme dị lập thể thường cho đường cong hoạt động hình chữ S?

Bởi vì sự liên kết tại một tiểu đơn vị ảnh hưởng hợp tác đến các tiểu đơn vị khác, enzyme chuyển đổi mạnh hơn từ hoạt động thấp sang cao trong một phạm vi hẹp của nồng độ cơ chất hoặc chất điều hòa.