Locus Tính trạng Số lượng Biểu hiện (eQTL)

Một locus tính trạng số lượng biểu hiện (eQTL) là một vùng bộ gen — thường được đánh dấu bằng một biến thể di truyền — mà các alen của nó có liên quan thống kê với mức độ biểu hiện của một hoặc nhiều gen. Coi sự phong phú của bản phiên mã là một kiểu hình định lượng, việc lập bản đồ eQTL liên kết bộ gen với hệ phiên mã và cung cấp một cơ chế mà qua đó các biến thể không mã hóa, bao gồm nhiều biến thể liên quan đến bệnh, có thể ảnh hưởng đến sinh học bằng cách điều chỉnh mức độ biểu hiện của gen.

Definition

Một locus tính trạng số lượng biểu hiện là một locus mà tại đó sự biến đổi di truyền có liên quan đến sự biến đổi trong mức độ biểu hiện của một gen; việc lập bản đồ eQTL xác định các locus như vậy bằng cách kiểm tra mối liên hệ thống kê giữa kiểu gen và sự phong phú của bản phiên mã được đo lường.

Scope

Chủ đề này bao gồm khái niệm và việc lập bản đồ eQTL: sự phân biệt giữa các hiệu ứng cục bộ (cis) và từ xa (trans), hồi quy biểu hiện trên kiểu gen, sự phụ thuộc vào mô và loại tế bào, và việc sử dụng eQTL để giải thích các tín hiệu liên kết trên toàn bộ gen thông qua đồng định vị. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và khái niệm trong lĩnh vực hệ phiên mã và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những biến thể di truyền nào có liên quan đến mức độ biểu hiện của những gen nào?
• Một biến thể tác động cục bộ lên một gen gần đó (cis) hay tác động từ xa lên các gen ở nơi khác (trans)?
• Các hiệu ứng eQTL thay đổi như thế nào giữa các mô và loại tế bào?
• eQTL có thể giúp giải thích chức năng của các biến thể không mã hóa liên quan đến bệnh như thế nào?

Key concepts

• Biểu hiện như một kiểu hình định lượng
• Cis-eQTL so với trans-eQTL
• Kiểm định liên kết kiểu gen-biểu hiện
• Tính đặc hiệu của mô và loại tế bào
• Mất cân bằng biểu hiện alen
• Đồng định vị với các tín hiệu GWAS
• Hiệu chỉnh kiểm định đa biến trên các gen và biến thể

Mechanisms

Việc lập bản đồ eQTL ghép dữ liệu kiểu gen với các phép đo hệ phiên mã từ cùng một cá thể và, đối với mỗi gen, kiểm tra xem biểu hiện có thay đổi một cách có hệ thống với các alen tại các biến thể gần đó hoặc trên toàn bộ gen hay không, điển hình là bằng hồi quy. Các biến thể gần gen mà chúng ảnh hưởng được gọi là cis-eQTL và thường hoạt động bằng cách thay đổi các vùng khởi động (promoter), vùng tăng cường (enhancer) hoặc tính ổn định của bản phiên mã, trong khi trans-eQTL hoạt động ở một khoảng cách, thường thông qua các yếu tố điều hòa trung gian như các yếu tố phiên mã. Bởi vì các hiệu ứng điều hòa thường đặc trưng theo ngữ cảnh, cùng một biến thể có thể là một eQTL trong một mô hoặc loại tế bào nhưng không phải trong mô hoặc loại tế bào khác, như Dimas và các đồng nghiệp đã chỉ ra đối với sự phụ thuộc vào loại tế bào và như bản đồ GTEx đã lập trên nhiều mô người. Khi một eQTL trùng khớp với một tín hiệu liên quan đến bệnh, phân tích đồng định vị có thể gợi ý rằng biến thể đó ảnh hưởng đến tính trạng bằng cách điều hòa biểu hiện của gen đó; các nghiên cứu giải trình tự hệ phiên mã và bộ gen như của Lappalainen và các đồng nghiệp đã liên kết thêm các biến thể với cả mức độ biểu hiện và cấu trúc bản phiên mã.

Clinical relevance

eQTL là trung tâm để giải thích phần lớn các biến thể liên quan đến bệnh nằm trong các vùng không mã hóa, bằng cách chỉ ra các gen mà các biến thể đó làm thay đổi sự điều hòa. Là một chủ đề tham khảo, mục này giải thích cách các liên kết kiểu gen-biểu hiện được thiết lập và sử dụng trong nghiên cứu; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các tài liệu tham khảo bao gồm các nghiên cứu eQTL quần thể (Dimas và các đồng nghiệp; Lappalainen và các đồng nghiệp) và bản đồ GTEx, cùng nhau xác định các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để lập bản đồ cis/trans, tính đặc hiệu mô và tích hợp với các nghiên cứu liên kết. Đây là các tài liệu tham khảo về phương pháp luận chứ không phải là hướng dẫn lâm sàng.

History

Ý tưởng coi biểu hiện gen là một tính trạng số lượng có thể di truyền đã được chấp nhận vào những năm 2000, khi việc định kiểu gen trên toàn bộ gen được kết hợp với việc lập hồ sơ biểu hiện để lập bản đồ các biến thể điều hòa cis và trans. Các nghiên cứu đến năm 2009 đã thiết lập sự phụ thuộc vào loại tế bào và mô của các hiệu ứng eQTL, các nghiên cứu dựa trên giải trình tự khoảng năm 2013 đã liên kết các biến thể với cả mức độ biểu hiện và việc sử dụng dạng đồng phân, và dự án GTEx sau đó đã tạo ra một bản đồ tham chiếu trên toàn mô về các hiệu ứng điều hòa di truyền.

Debates

Phát hiện và tái lập trans-eQTL

Cis-eQTL tương đối dễ phát hiện vì các hiệu ứng cục bộ và việc kiểm định bị hạn chế, trong khi trans-eQTL yêu cầu kiểm định trên toàn bộ gen, có hiệu ứng nhỏ hơn và khó tái lập hơn, khiến cho toàn bộ bức tranh về sự điều hòa từ xa chưa được lập bản đồ hoàn chỉnh.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa cis-eQTL và trans-eQTL là gì?

Cis-eQTL là một biến thể nằm gần gen mà nó ảnh hưởng đến biểu hiện và thường hoạt động cục bộ, ví dụ trên một vùng khởi động hoặc vùng tăng cường. Trans-eQTL ảnh hưởng đến một gen ở xa trong bộ gen, thường là gián tiếp thông qua một yếu tố điều hòa trung gian như một yếu tố phiên mã.

Tại sao eQTL hữu ích để giải thích các kết quả GWAS?

Nhiều biến thể liên quan đến bệnh nằm trong DNA không mã hóa và không trực tiếp thay đổi một protein. Nếu một biến thể như vậy cũng là một eQTL, nó chỉ ra gen mà nó điều hòa biểu hiện, cung cấp một cơ chế hợp lý về cách biến thể đó ảnh hưởng đến tính trạng.