Độ hòa tan trong nước và Hồ sơ độ hòa tan theo pH

Độ hòa tan trong nước là nồng độ cân bằng mà một loại thuốc đạt được trong nước, và hồ sơ độ hòa tan theo pH mô tả sự thay đổi của nồng độ đó trong khoảng pH sinh lý đối với các loại thuốc có khả năng ion hóa. Vì sự hòa tan phải xảy ra trước khi hấp thu, độ hòa tan là một trong những đặc tính tiền công thức quan trọng nhất và thường là yếu tố giới hạn tốc độ đối với các ứng viên có độ hòa tan trong nước kém.

Definition

Độ hòa tan trong nước là lượng thuốc tối đa hòa tan trong nước ở trạng thái cân bằng dưới các điều kiện xác định; hồ sơ độ hòa tan theo pH là mối quan hệ giữa độ hòa tan cân bằng đó và pH của dung dịch đối với một hợp chất có khả năng ion hóa, được điều chỉnh bởi độ hòa tan nội tại và hằng số ion hóa của nó.

Scope

Mục này bao gồm độ hòa tan nội tại, ảnh hưởng của sự ion hóa (pKa) đến đường cong độ hòa tan-pH thông qua mối quan hệ Henderson-Hasselbalch, sự phân biệt giữa cân bằng nhiệt động học và độ hòa tan động học, các phương pháp đo lường phổ biến như phương pháp lắc bình (shake-flask) và phương pháp đo điện thế (potentiometric), và vai trò của độ hòa tan trong Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (Biopharmaceutics Classification System). Đây là nội dung tham khảo, không phải là quy trình thử nghiệm độ hòa tan.

Core questions

• Sự ion hóa (pKa) định hình độ hòa tan của thuốc trong khoảng pH sinh lý như thế nào?
• Điều gì phân biệt độ hòa tan cân bằng nhiệt động học với độ hòa tan động học, và tại sao điều đó lại quan trọng?
• Độ hòa tan trong nước, cùng với tính thấm, phân loại thuốc theo Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học như thế nào?

Key concepts

• Độ hòa tan nội tại
• Hằng số ion hóa (pKa)
• Hồ sơ độ hòa tan theo pH
• Mối quan hệ Henderson-Hasselbalch
• Độ hòa tan nhiệt động học so với động học
• Phương pháp lắc bình (shake-flask) và đo điện thế (potentiometric)
• Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (BCS)

Mechanisms

Đối với một loại thuốc có khả năng ion hóa, tổng độ hòa tan trong nước là tổng của các loài không ion hóa đã hòa tan (độ hòa tan nội tại, được xác định bởi năng lượng mạng lưới và sự solvat hóa) và các loài ion hóa hòa tan nhiều hơn đáng kể, với tỷ lệ được thiết lập bởi pH so với pKa. Do đó, hồ sơ độ hòa tan theo pH tăng mạnh ở phía pH có lợi cho sự ion hóa và đạt đến trạng thái ổn định khi dạng không ion hóa chiếm ưu thế, một hành vi được mô tả bởi mối quan hệ Henderson-Hasselbalch. Độ hòa tan cân bằng (nhiệt động học) phản ánh dạng rắn ổn định, trong khi độ hòa tan động học có thể tạm thời vượt quá nó từ trạng thái siêu bền hoặc vô định hình. Vì chỉ thuốc đã hòa tan mới có thể thấm qua, độ hòa tan cùng với tính thấm xác định loại của một hợp chất trong Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học và báo hiệu sự hấp thu bị giới hạn bởi sự hòa tan.

Clinical relevance

Độ hòa tan trong nước kém là một lý do hàng đầu khiến các phân tử đầy hứa hẹn khác lại cho thấy sinh khả dụng đường uống thấp hoặc không ổn định, và dữ liệu độ hòa tan cung cấp thông tin liệu có cần tăng cường công thức hay không. Mục này giải thích cách độ hòa tan điều chỉnh hành vi của thuốc cho mục đích tham khảo và giáo dục và không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học của Amidon et al. (1995) cung cấp khuôn khổ được công nhận về mặt pháp lý liên quan đến độ hòa tan và tính thấm với hiệu suất in vivo và là nền tảng cho hướng dẫn miễn trừ sinh học dựa trên độ hòa tan. Các tiêu chuẩn phương pháp luận để đo hồ sơ độ hòa tan-pH được Avdeef et al. (2000) đưa ra, và các hàm ý về khả năng phát triển của độ hòa tan thấp được Lipinski et al. (2001) trình bày.

History

Việc xử lý định lượng độ hòa tan của thuốc đã trưởng thành vào cuối thế kỷ XX khi các ứng cử viên có độ hòa tan kém ngày càng nhiều. Amidon et al. (1995) đã đưa độ hòa tan vào một phân loại chính thức về hành vi của thuốc đường uống, Lipinski et al. (2001) đã nhấn mạnh độ hòa tan như một bộ lọc khả năng phát triển, và các phương pháp đo điện thế tinh chỉnh (Avdeef et al., 2000) đã làm cho việc lập hồ sơ độ hòa tan-pH chính xác trở nên thường quy.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

Tại sao độ hòa tan của thuốc thay đổi theo pH?

Đối với các loại thuốc có khả năng ion hóa, dạng ion hóa hòa tan nhiều hơn đáng kể so với dạng không ion hóa, vì vậy khi pH dịch chuyển để ưu tiên sự ion hóa, tổng độ hòa tan tăng lên; mối quan hệ này được mô tả bởi pKa của thuốc và phương trình Henderson-Hasselbalch.

Sự khác biệt giữa độ hòa tan nhiệt động học và độ hòa tan động học là gì?

Độ hòa tan nhiệt động học (cân bằng) phản ánh dạng rắn ổn định ở trạng thái cân bằng, trong khi độ hòa tan động học là một giá trị tạm thời, thường cao hơn được đo trước khi đạt cân bằng, đôi khi từ một chất rắn siêu bền hoặc vô định hình.