Моноклональні антитіла в трансплантології

Антитілотерапія в трансплантології — це біологічні препарати — моноклональні антитіла та подібні до них поліклональні препарати — які націлені на специфічні імунні клітини або рецептори для запобігання або лікування відторгнення. Вони включають деплетуючі агенти, що видаляють лімфоцити, не-деплетуючі агенти, що блокують рецептори активації, та блокатор костимуляції белатацепт, і використовуються переважно для індукції в момент трансплантації або для лікування відторгнення.

Definition

Імуносупресори на основі антитіл — це біологічні препарати, які зв'язуються з визначеними молекулярними мішенями на імунних клітинах — виснажуючи ці клітини, блокуючи рецептори активації або перериваючи костимуляцію — для пригнічення алоімунної відповіді при трансплантації.

Scope

Ця тема охоплює антитіло-залежні імуносупресори, що використовуються в трансплантології, згруповані за механізмом дії: деплетуючі антитіла (такі як глобулін проти тимуса та алемтузумаб), не-деплетуючі антитіла, що блокують рецептори (такі як антагоніст рецептора інтерлейкіну-2 базіліксимаб), антитіло, що деплетує В-клітини, ритуксимаб, та блокатор костимуляції — білок-злиття белатацепт. Також зазначаються їхні ролі в індукції та в антитіло-залежному відторгненні. Хоча батьківський дескриптор — моноклональні антитіла, тема включає тісно пов'язані поліклональні та біологічні препарати-злиття для повноти. Це довідковий матеріал, а не керівництво з призначення.

Core questions

• Чим відрізняються механізми деплетуючої та не-деплетуючої антитілотерапії?
• Чому антитілові агенти використовуються переважно для індукції або лікування відторгнення, а не для довготривалого підтримання?
• Чим блокада костимуляції белатацептом відрізняється від традиційної імуносупресії низькомолекулярними препаратами?
• Яку роль відіграють терапії, спрямовані на В-клітини та антитіла, в антитіло-залежному відторгненні?

Key concepts

• Деплетуючі антитіла (глобулін проти тимуса, алемтузумаб)
• Антагоніст рецептора інтерлейкіну-2 (базіліксимаб)
• Блокада костимуляції (белатацепт)
• Деплеція В-клітин (ритуксимаб)
• Індукційна імуносупресія
• Антитіло-залежне відторгнення

Mechanisms

Антитілові агенти діють на визначені мішені, а не на широкі внутрішньоклітинні шляхи. Деплетуючі препарати — поліклональний кролячий глобулін проти тимуса та моноклональне антитіло проти CD52 алемтузумаб — зв'язуються з поверхневими антигенами лімфоцитів і викликають глибоке, тривале виснаження Т-клітин (та інших клітин), забезпечуючи інтенсивне раннє пригнічення. Не-деплетуючі агенти, такі як моноклональне антитіло проти CD25 базіліксимаб, блокують рецептор інтерлейкіну-2 на активованих Т-клітинах, послаблюючи їхню відповідь без виснаження. Белатацепт, білок-злиття CTLA-4-імуноглобулін, зв'язується з CD80/CD86 на антигенпрезентуючих клітинах, блокуючи другий сигнал костимуляції, необхідний для повної активації Т-клітин, пропонуючи варіант підтримання без інгібіторів кальциневрину. Ритуксимаб виснажує В-клітини, позитивні за CD20, і використовується в антитіло-залежних ситуаціях, таких як антитіло-залежне відторгнення та десенсибілізація.

Clinical relevance

Антитілотерапія дозволяє адаптувати інтенсивність індукції до імунологічного ризику та надає варіанти лікування клітинного та антитіло-залежного відторгнення, тоді як блокада костимуляції пропонує спосіб уникнути токсичності інгібіторів кальциневрину. Ця стаття описує механізми та ролі цих біологічних препаратів для довідки і не є основою для вибору агентів або дозування у окремих пацієнтів.

History

Поліклональні лімфоцитарні та антитимусні препарати були ранніми антитілотерапіями, до яких пізніше приєдналося мишаче моноклональне антитіло проти CD3 муромонаб. Антагоніст рецептора інтерлейкіну-2 базіліксимаб забезпечив добре переносимий не-деплетуючий індукційний агент, тоді як алемтузумаб запропонував потужну деплецію. Рандомізовані дослідження, такі як порівняння глобуліну проти тимуса з базіліксимабом та дослідження 3C з індукцією на основі алемтузумабу, прояснили відносні ролі цих агентів, а белатацепт запровадив блокаду костимуляції як стратегію підтримання, що зберігає кальциневрин.

Debates

Яка індукційна антитілова стратегія є кращою для певного імунологічного ризику?

Агенти, що деплетують лімфоцити, зменшують раннє відторгнення більше, ніж антагоністи рецептора інтерлейкіну-2, але несуть більші ризики інфекцій та інших ускладнень, тому вибір між деплетуючою та не-деплетуючою індукцією залежить від ризику відторгнення реципієнта і загалом не є остаточно встановленим.

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

У чому різниця між деплетуючою та не-деплетуючою антитілотерапією?

Деплетуючі агенти (такі як глобулін проти тимуса та алемтузумаб) фізично видаляють лімфоцити з кровообігу, викликаючи інтенсивне та тривале пригнічення, тоді як не-деплетуючі агенти (такі як базіліксимаб) блокують рецептор активації без знищення клітин.

Чим белатацепт відрізняється від препаратів на кшталт такролімусу?

Белатацепт — це ін'єкційний білок-злиття, який блокує другий сигнал костимуляції, необхідний для повної активації Т-клітин, дозволяючи режим без інгібіторів кальциневрину, тоді як такролімус — це пероральна низькомолекулярна речовина, яка інгібує кальциневрин всередині Т-клітини.