Генетичні основи схильності до захворювань

Генетичні основи схильності до захворювань стосуються того, як успадкована мінливість робить індивідів більш чи менш схильними до розвитку поширених захворювань, які не підлягають простим Менделівським закономірностям. Більшість поширених станів — таких як коронарна хвороба серця, діабет 2-го типу, а також багато видів раку та аутоімунних розладів — є багатофакторними, виникаючи внаслідок комбінованих незначних ефектів багатьох генетичних варіантів разом із впливом довкілля та способу життя. Це контрастує з одногенними розладами, де одна мутація значною мірою визначає хворобу.

Definition

Генетична схильність до захворювань — це успадкований компонент ризику для багатофакторних захворювань, у яких багато генетичних варіантів з індивідуально незначним ефектом поєднуються з факторами довкілля, впливаючи на те, чи розвинеться хвороба і коли, а не один ген визначає результат.

Scope

Ця тема охоплює багатофакторну (полігенну) архітектуру поширених захворювань, роль поширених і рідкісних варіантів, повногеномні асоціативні дослідження як основний інструмент відкриттів, концепції спадковості та «відсутньої спадковості», а також полігенні оцінки ризику як спосіб узагальнення сукупної генетичної схильності. Це методологічний та концептуальний довідник, а не основа для прогностичного генетичного тестування чи індивідуального консультування щодо ризику.

Core questions

• Чому поширені захворювання демонструють багатофакторну, полігенну архітектуру, а не Менделівське успадкування?
• Як повногеномні асоціативні дослідження ідентифікують варіанти, пов'язані з хворобою, і що механістично означають асоціативні сигнали?
• Що таке «відсутня спадковість» і які пояснення для неї були запропоновані?
• Як полігенні оцінки ризику узагальнюють багато незначних ефектів і які їхні обмеження?

Key concepts

• Багатофакторне (полігенне) успадкування
• Гіпотеза «поширений варіант, поширене захворювання»
• Повногеномне асоціативне дослідження (GWAS)
• Спадковість та «відсутня спадковість»
• Полігенна оцінка ризику
• Взаємодія генів та довкілля
• Неравновесие по сцеплению
• Розмір ефекту та частота алелів

Mechanisms

Схильність до поширених захворювань відображає спільну дію багатьох генетичних варіантів, більшість з яких є поширеними в популяції і кожен з яких лише незначно змінює ризик, разом із факторами довкілля та поведінки. Повногеномні асоціативні дослідження тестують мільйони варіантів у багатьох індивідів, щоб знайти ті, що статистично пов'язані з хворобою, використовуючи неравновесие по сцеплению так, щоб генотиповані маркери позначали сусідні причинні варіанти. Сукупний ефект асоційованих варіантів може бути виражений як полігенна оцінка ризику. Постійним спостереженням є те, що виявлені варіанти пояснюють лише частину спадковості, оціненої з сімейних досліджень — «відсутня спадковість» — що спонукає до роботи над рідкісними варіантами, структурними варіаціями, взаємодією генів та довкілля, а також ширшими «омнігенними» моделями, в яких практично всі експресовані гени роблять внесок через регуляторні мережі.

Clinical relevance

Розуміння архітектури схильності пояснює, чому більшість поширених захворювань кластеризуються в сім'ях без простого успадкування, та інформує про те, як інтерпретується генетично-асоціативні докази в патології та епідеміології. Ця стаття є концептуальною та описовою; полігенні оцінки та асоціативні висновки, обговорені тут, не представлені для індивідуального прогнозування, скринінгу чи клінічного прийняття рішень.

Epidemiology

Повногеномні асоціативні дослідження виявили велику кількість локусів ризику для більшості поширених захворювань, проте окремо вони зумовлюють незначні зміни ризику. Оцінки спадковості з досліджень близнюків та сімей зазвичай є суттєвими для поширених захворювань, і розрив між цією спадковістю та дисперсією, поясненою виявленими варіантами, залишається активною сферою досліджень.

History

Після того, як ранні підходи з кандидатно-генів та зчеплення мали обмежений успіх для поширених захворювань, каталогізація людської мінливості (карти HapMap та SNP) уможливила повногеномні асоціативні дослідження з середини 2000-х років, які швидко ідентифікували тисячі локусів. Усвідомлення того, що вони пояснювали лише частину сімейно-базованої спадковості, сформулювало дебати про «відсутню спадковість», а пізніші полігенні та омнігенні моделі переосмислили архітектуру поширених захворювань як високо розподілену по всьому геному.

Debates

Що пояснює «відсутню спадковість» поширених захворювань?

Поширені варіанти, виявлені GWAS, пояснюють лише частину спадковості, оціненої з сімейних досліджень; запропоновані пояснення включають багато невиявлених варіантів з незначним ефектом, рідкісні варіанти з більшим ефектом, структурні варіації, взаємодію генів та довкілля та переоцінену спадковість, без єдиної розв'язки.

Чи є поширені захворювання полігенними або фактично «омнігенними»?

Докази того, що асоційовані варіанти поширюються по більшості геному, призвели до припущення, що майже всі гени, експресовані в релевантному типі клітин, роблять внесок у ознаку через регуляторні мережі, розширюючи полігенну модель та переосмислюючи, як механізм виводиться з асоціації.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Чим генетичне захворювання відрізняється від генетичної схильності до захворювання?

Генетичне захворювання, таке як одногенний розлад, значною мірою спричинене специфічною мутацією, тоді як генетична схильність до захворювання стосується успадкованої мінливості, яка лише підвищує або знижує ймовірність розвитку поширеного, багатофакторного захворювання, де довкілля та випадковість також відіграють значну роль.

Що насправді знаходить повногеномне асоціативне дослідження?

Воно знаходить генетичні варіанти, які частіше зустрічаються у людей із захворюванням, ніж у тих, хто його не має, у великих популяціях, позначаючи регіони геному, статистично пов'язані з ризиком; такі асоціації вказують на залученість, але самі по собі не доводять, що конкретний варіант спричиняє хворобу.