Doğal Ürünlerin Toksisite Testleri
Doğal ürünlerin toksisite testleri, bitki özütlerinin, izole edilmiş fitokimyasalların ve diğer doğal maddelerin canlı sistemlere zarar verme kapasitesinin sistematik olarak değerlendirilmesidir. Toksikolojinin standart araç setini — in vitro testler, in vivo çalışmalar ve doz-yanıt analizi — kimyasal karmaşıklığı ve değişkenliği nedeniyle tehlikelerinin tek sentetik bileşiklerinkinden daha zor karakterize edildiği maddelere uygulamaktadır.
Tanım
Doğal ürünlerin toksisite testleri, bitki kaynaklı ve diğer doğal maddelerin olumsuz biyolojik etkilerinin in vitro ve in vivo yöntemler ile doz-yanıt analizi kullanılarak deneysel olarak değerlendirilmesidir.
Kapsam
Bu konu, botanik ürünlere yaygın olarak uygulanan toksisite değerlendirme aşamalarını kapsamaktadır: in vitro sitotoksisite ve genotoksisite taramaları, akut ve tekrarlanan doz in vivo çalışmaları ve hepatotoksisite ile genotoksisite gibi uç nokta özgü testler. Doğal ürünlerin neden özel test zorlukları — karmaşık karışımlar, partiden partiye farklılıklar ve metabolik biyoaktivasyon gerektiren aktif bileşenler — oluşturduğunu ve standartlaştırılmış protokollerin sonuçları nasıl karşılaştırılabilir hale getirmeyi amaçladığını ele almaktadır. Bu, test yöntemlerine ilişkin referans-eğitim amaçlı bir açıklamadır, klinik kullanım için bir protokol değildir.
Temel sorular
- Doğal ürünlerin toksisitesini taramak için hangi in vitro ve in vivo yöntemler kullanılmaktadır ve her biri neyi tespit etmektedir?
- Botanik karışımların kimyasal karmaşıklığı ve değişkenliği toksisite değerlendirmesini nasıl zorlaştırmaktadır?
- Doz-yanıt verileri, medyan letal doz veya gözlemlenmeyen olumsuz etki düzeyi gibi ölçümleri türetmek için nasıl kullanılmaktadır?
- Hangi uç noktalar — örneğin hepatotoksisite, genotoksisite ve bileşenlerin biyoaktivasyonu — doğal ürünler için özellikle önemlidir?
Anahtar kavramlar
- Doz-yanıt ilişkisi
- Akut ve tekrarlanan doz toksisitesi
- İn vitro sitotoksisite ve genotoksisite testleri
- Medyan letal doz ve gözlemlenmeyen olumsuz etki düzeyi
- Metabolik biyoaktivasyon
- Anahtar bir uç nokta olarak hepatotoksisite
- Standartlaştırılmış test protokolleri
Mekanizmalar
Toksisite testleri aşamalı olarak ilerlemektedir. Kültüre edilmiş hücreler üzerinde yapılan in vitro testler sitotoksisiteyi tararken, bakteri ve memeli hücre testleri genotoksisite ve mutajeniteyi araştırmaktadır. İn vivo çalışmalar, hayvanları kademeli dozlara maruz bırakarak bir doz-yanıt eğrisi oluşturmaktadır; bu, medyan letal doz gibi ölçümleri tahmin eden akut tek doz protokollerinden, gözlemlenmeyen olumsuz etki düzeyini ve hedef organları belirleyen tekrarlanan doz çalışmalarına kadar uzanmaktadır. Doğal ürünlerin tekrarlayan bir özelliği, bazı bileşenlerin metabolik olarak biyoaktive edilene kadar kendiliğinden toksik olmamasıdır — örneğin, pirolizidin alkaloidleri karaciğerde reaktif pirol esterlerine dönüştürülmektedir — bu nedenle testlerin metabolizmayı hesaba katması gerekmektedir ve karaciğer sık görülen bir hedef organdır.
Klinik önem
Toksisite test verileri, botanik bileşenler hakkındaki güvenlik değerlendirmelerinin temelini oluşturmakta ve bitkisel hepatotoksisite gibi belgelenmiş zararları açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu konu, bu tür kanıtların nasıl üretildiğini açıklamaktadır; bireysel kullanım için eşikler sunmamaktadır, zira bu, referans-eğitim kapsamının dışındadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Standartlaştırılmış testler, akut oral toksisite için yukarı-aşağı prosedürü gibi yöntemleri belirten OECD Kimyasalların Test Edilmesi Kılavuzları da dahil olmak üzere uluslararası uyumlaştırılmış protokollere uymaktadır. Dünya Sağlık Örgütü, bitkisel ilaçların güvenlik değerlendirmesi ve izlenmesi konusunda tamamlayıcı rehberlik sağlamaktadır. Bitkisel hepatotoksisite ve pirolizidin-alkaloid toksisitesi üzerine yapılan derlemeler, test uç noktalarının gerçek dünya tehlikeleriyle nasıl eşleştiğini göstermektedir.
Tarihçe
Bitkisel maddelerin toksisite testleri, yirminci yüzyılın başlarından itibaren doz-yanıt analizini ve standartlaştırılmış hayvan testlerini resmileştiren klasik toksikolojiden doğmuştur. Botanik ürünler kitlesel pazar ürünleri haline geldikçe, OECD test kılavuzları gibi uluslararası uyumlaştırılmış protokoller bunları değerlendirmek üzere uyarlandı ve bitkisel hepatotoksisite gibi zararlara ilişkin artan raporlar, karmaşık doğal karışımlarla ilgili uç noktalara olan ilgiyi artırdı.
Tartışmalar
- Standart tek bileşik test paradigmaları karmaşık botanik karışımlara ne kadar iyi uymaktadır?
- Tanımlanmış kimyasallar için geliştirilen protokoller, bitki özütlerinin değişkenliği ve çok bileşenli yapısıyla başa çıkmak zorundadır ve tüm preparatların izole edilmiş belirteç bileşiklerine karşı nasıl test edileceği konusunda devam eden bir tartışma bulunmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Felix Stickel
- Peter P. Fu
İlgili konular
Temel eserler
- oecd-425-2022
- stickel-2015
- fu-2020-pa
Sıkça sorulan sorular
- Doğal ürünlerin toksisite açısından tek ilaçlardan daha zor test edilmesinin nedeni nedir?
- Bunlar, bileşimleri partiler arasında farklılık gösterebilen karmaşık, değişken karışımlardır ve bazı bileşenler ancak metabolik aktivasyondan sonra toksik hale gelmektedir, bu nedenle tek bir test nadiren tüm tehlikeyi yakalayabilmektedir.
- Doz-yanıt analizi nedir?
- Bir maddenin dozuna göre biyolojik bir etkinin nasıl değiştiğinin incelenmesidir; medyan letal doz ve gözlemlenmeyen olumsuz etki düzeyi gibi ölçümleri türetmek için kullanılmaktadır.