Topoizomeraz İnhibitörleri ve Mikrotübül Hedefli Ajanlar
Bu alan, hücre bölünmesi mekanizması üzerinde etki eden sitotoksik antineoplastik ilaçların iki ailesini bir araya getirmektedir: DNA replikasyonu ve transkripsiyonu sırasında DNA topolojisini yöneten enzimleri etkileyen topoizomeraz inhibitörleri ve mitotik iğin dinamik polimerini bozan mikrotübül hedefli ajanlar (çoğunlukla vinka alkaloidleri ve taksanlar gibi bitki kaynaklı alkaloidler). Her iki aile de, hücre döngüsüyle bağlantılı temel bir süreci sabote ederek hızla bölünen hücreleri öldürmektedir.
Tanım
Topoizomeraz inhibitörleri ve mikrotübül hedefli ajanlar, sırasıyla, DNA topoizomeraz enzimlerini bloke ederek (onları hapsederek veya inhibe ederek) veya mikrotübül montajını değiştirmek için tübüline bağlanarak, bölünen hücrelerde DNA işlenmesini veya mitotik iğ fonksiyonunu engelleyen antineoplastik ilaç sınıflarıdır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu bu ilaç sınıflarının ortak mantığına ve hedefledikleri yapılara yönlendirmektedir. Topoizomeraz I ve II zehirlerini (poisons) ve katalitik inhibitörleri, mikrotübül destabilize edici vinka alkaloidlerini, mikrotübül stabilize edici taksanları ve bu ajanların neden sitotoksik olduğunu açıklayan mikrotübül dinamiklerinin ve mitotik iğin hücre biyolojisini kapsamaktadır. Bu, mekanizma ve farmakolojinin referans niteliğinde bir genel bakışıdır, bir tedavi protokolü değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Topoizomeraz zehirleri (poisons) normal bir enzim ara ürününü ölümcül bir DNA lezyonuna nasıl dönüştürmektedir?
- Mikrotübül dinamiklerini her iki yönde de (stabilize edici veya destabilize edici) bozmak neden mitozu durdurmaktadır?
- Bir topoizomeraz zehrini (poison) katalitik bir inhibitörden ayıran nedir?
- Bitki kaynaklı alkaloidler, hücre biyolojik bir hedefi klinik antitümör aktiviteye ve karakteristik toksisitelere nasıl dönüştürmektedir?
Anahtar kavramlar
- DNA topoizomeraz I ve II
- Topoizomeraz zehri (poison) ve katalitik inhibitör
- Kesim kompleksi (cleavage complex)
- Tübülin ve mikrotübül polimeri
- Mikrotübül dinamik instabilitesi
- Mitotik iğ ve iğ montaj kontrol noktası
- Mikrotübül destabilize edici ve mikrotübül stabilize edici ajanlar
- Hücre döngüsüne özgü sitotoksisite
Mekanizmalar
İki aile de hücre bölünmesi için temel olan süreçlerde birleşmekle birlikte, farklı moleküler hedefler üzerinde etki etmektedir. Topoizomeraz inhibitörleri, DNA süpersarmalını gevşeten ve topolojik düğümleri çözen enzimleri hedeflemektedir; kamptotesinler (topoizomeraz I) ve birçok topoizomeraz II ajanı gibi zehirler (poisons), geçici enzim-DNA kovalent ara ürününü (kesim kompleksi - cleavage complex) stabilize ederek, bunu hücre ölümünü tetikleyen protein bağlantılı DNA kırıklarına dönüştürmektedir (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Mikrotübül hedefli ajanlar tübüline bağlanarak mikrotübül polimerinin dengesini değiştirmektedir: vinka alkaloidleri mikrotübülleri destabilize ederken, taksanlar onları stabilize etmektedir, ancak her ikisi de mitotik iğin gerektirdiği dinamik instabiliteyi baskılayarak, iğ montaj kontrol noktasını aktive etmekte ve hücreleri mitozda durdurmaktadır (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Klinik önem
Bu ilaç sınıfları, sitotoksik kanser kemoterapisinin büyük bir kısmının temelini oluşturmaktadır ve farklı hedefleri, alt başlıklarda tartışılan belirgin toksisite profillerini (örneğin, mikrotübül ajanlarıyla nöropati) açıklamaktadır. Bu giriş, mekanizmayı ve farmakolojik sınıfı referans düzeyinde tanımlamaktadır; dozaj, rejim seçimi veya bireyselleştirilmiş tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen mekanistik anlayış, büyük derleme sentezlerinde (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004) pekiştirilmiş onlarca yıllık biyokimyasal ve hücre biyolojisi araştırmalarına dayanmaktadır. Bireysel ajanların spesifik klinik kullanımı, onkoloji uygulama kılavuzları tarafından yönetilmektedir; bu kılavuzlar, bu yönlendirici genel bakışta değil, bireysel ilaç konuları düzeyinde referans alınmaktadır.
Tarihçe
Her iki aile de hücre biyolojisi hedeflerinin nasıl kemoterapiye dönüştüğünü göstermektedir. Vinka alkaloidleri ve taksanlar bitkilerden doğal ürünler olarak elde edilmiş ve daha sonra tübülin üzerinde etki ettikleri anlaşılmıştır. Kamptotesin ve ilgili ajanların topoizomeraz enzimlerini hapsettiğinin keşfi ise bu enzimleri ilaç hedefleri olarak yeniden tanımlamıştır. Doğal ürün farmakolojisinin moleküler hücre biyolojisi ile birleşimi, hücre döngüsü hedefli sitotoksik ajanların modern tablosunu ortaya çıkarmıştır (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Öne çıkan isimler
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
İlgili konular
Temel eserler
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Sıkça sorulan sorular
- Topoizomeraz inhibitörleri ve mikrotübül hedefli ajanların ortak noktası nedir?
- Her ikisi de hücre bölünmesini engelleyen sitotoksik antineoplastik ilaç sınıflarıdır — biri DNA topolojisi yönetimini bozarak, diğeri mitotik iği bozarak — bu nedenle her ikisi de hızla bölünen hücrelere öncelikli olarak zarar vermektedir.
- Bu ilaçların çoğu neden bitki kaynaklıdır?
- Vinka alkaloidleri ve taksanlar ilk olarak bitkilerden doğal ürünler olarak izole edilmiş ve antitümör aktiviteleri daha sonra tübülin ve mikrotübüller üzerindeki etkilerine bağlanmıştır; alan adı, topoizomeraz inhibitörlerinin yanı sıra bu bitki-alkaloid mirasını yansıtmaktadır.