Duyarsızlaşma ve Mekanizma Temelli Tolerans
Duyarsızlaşma, sürekli agonist maruziyeti sırasında reseptör yanıt verme yeteneğinin kaybı olarak tanımlanmaktadır ve farmakodinamik veya mekanizma temelli toleransın arkasındaki başlıca moleküler mekanizmayı oluşturmaktadır. G proteinine bağlı reseptörler için, agonist bağlanması fosforilasyonu, arrestin bağlanmasını, G proteinlerinden ayrılmayı ve içselleşmeyi (internalizasyon) tetiklemekte, böylece aynı uyaran zamanla daha küçük bir sinyal üretmektedir; bu adımların tersine çevrilmesi reseptörün yeniden duyarlılaşmasına (resensitizasyon) olanak tanımaktadır.
Tanım
Duyarsızlaşma, sürekli veya tekrarlayan agonist maruziyeti sırasında bir reseptör sisteminin azalmış yanıt verme yeteneği olarak tanımlanmakta olup, reseptör fosforilasyonu, arrestin bağlanması, ayrılma, içselleşme (internalizasyon) ve aşağı regülasyon (downregülasyon) aracılığıyla gerçekleşmektedir; mekanizma temelli tolerans ise, yanıt veren sistemdeki bu adaptasyonlardan kaynaklanan ilaç etkisindeki azalmayı ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, sürekli uyarım sırasında reseptör sinyalizasyonunun zayıflatıldığı hücresel mekanizmaları, homolog ve heterolog duyarsızlaşma arasındaki ayrımı ve bu süreçlerin mekanizma temelli toleransın temelini nasıl oluşturduğunu kapsamaktadır. Reseptör regülasyonuna dair bir referans incelemesi niteliğinde olup, dozaj veya tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir reseptör, bir agonist hala mevcutken nasıl daha az yanıt verir hale gelmektedir?
- Homolog duyarsızlaşmayı heterolog duyarsızlaşmadan ayıran nedir?
- Duyarsızlaşma nasıl tersine dönerek reseptörün yeniden duyarlılaşmasını sağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Reseptör duyarsızlaşması
- Homolog ve heterolog duyarsızlaşma
- Reseptör fosforilasyonu
- G proteinine bağlı reseptör kinazları (GRK'lar)
- Arrestinler
- Reseptör içselleşmesi (internalizasyonu) ve geri dönüşümü
- Reseptör aşağı regülasyonu (downregülasyonu)
- Yeniden duyarlılaşma
Temel kuramlar
- GRK/arrestin duyarsızlaşma modeli
- Agonist bağlı G proteinine bağlı reseptörler, G proteinine bağlı reseptör kinazları tarafından fosforile edilmekte, bu da reseptörü G proteininden sterik olarak ayıran ve onu içselleşme (internalizasyon) için hedefleyen arrestinlerin bağlanmasını teşvik etmektedir; bu dizi, hızlı homolog duyarsızlaşmayı ve sonraki defosforilasyon ve geri dönüşüm yoluyla yeniden duyarlılaşmayı açıklamaktadır.
Mekanizmalar
G proteinine bağlı reseptörler için, agonist bağlanması, agonist bağlı reseptör üzerinde G proteinine bağlı reseptör kinazları tarafından fosforile edilen bir konformasyonu stabilize etmektedir; bu, aktive edilmiş reseptöre özgü homolog bir süreçtir. Fosforilasyon, reseptörü G proteininden sterik olarak ayıran ve klatrin aracılı içselleşme (internalizasyon) için adaptör görevi gören arrestinleri toplamaktadır. İçselleşmiş reseptörler defosforile edilebilir ve yüzeye geri dönüştürülerek yanıt verme yeteneğini geri kazandırabilir (yeniden duyarlılaşma), ya da yıkıma yönlendirilerek toplam reseptör sayısını azaltabilir (aşağı regülasyon). Buna karşılık, heterolog duyarsızlaşma, protein kinaz A veya C gibi ikincil haberci ile aktive olan kinazlar tarafından üretilmekte olup, bağlanma durumundan bağımsız olarak reseptörleri fosforile ederek aynı anda birden fazla reseptör yolunu zayıflatmaktadır. Duyarsızlaşma, içselleşme, geri dönüşüm ve yıkım arasındaki denge, yanıtın ne kadar hızlı ve ne kadar tam olarak azaldığını ve iyileştiğini belirlemekte olup, bu adaptasyonlar mekanizma temelli toleransın hücresel temelini oluşturmaktadır.
Klinik önem
Duyarsızlaşma mekanizmaları, moleküler düzeyde, reseptör aracılı bir ilaç etkisinin sürekli maruziyet sırasında neden zayıflayabildiğini açıklamaktadır; bu durum, sağlık bilimlerinin farmakodinamik tolerans ve zaman-seyri verilerini yorumlamasına yardımcı olmaktadır. Bu içerik, reseptör regülasyonu hakkında referans ve eğitim amaçlı olup, dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik açıklama, G proteinine bağlı reseptör duyarsızlaşması, reseptör kinazları ve arrestinlerin rolleri ile reseptör endositozu ve yeniden duyarlılaşma üzerine yapılan moleküler farmakoloji derlemelerine dayanmakta olup, standart ders kitabı incelemeleriyle desteklenmektedir. Bu hücresel konuya özgü herhangi bir klinik kılavuz bulunmamaktadır.
Tarihçe
1980'lerden itibaren yapılan çalışmalar, agonist bağlı reseptörlerin fosforile edildiğini ve arrestinlere bağlanarak onları efektörlerinden ayırdığını ortaya koymuştur. 1990'lar ve 2000'lerin başlarında Ferguson, Lefkowitz ve meslektaşları tarafından yapılan çalışmalar, G proteinine bağlı reseptör kinazları, arrestinler ve reseptör içselleşmesinin (internalizasyonunun) hem duyarsızlaşma hem de yeniden duyarlılaşmadaki rollerini tanımlayarak, mekanizma temelli farmakodinamik tolerans için moleküler temeli sağlamıştır.
Öne çıkan isimler
- Stephen S. G. Ferguson
- Robert J. Lefkowitz
- Marc G. Caron
İlgili konular
Temel eserler
- ferguson-1998
- kohout-2003
- ferguson-2001
Sıkça sorulan sorular
- Homolog ve heterolog duyarsızlaşma arasındaki fark nedir?
- Homolog duyarsızlaşma sadece agonist bağlamış reseptörü etkilemekte ve reseptör kinazlarının bağlı reseptörü fosforile etmesine bağlıdır; heterolog duyarsızlaşma ise, bağlanma durumundan bağımsız olarak reseptörleri fosforile eden ikincil haberci ile aktive olan kinazlar tarafından üretilmekte, böylece aynı anda birden fazla reseptör yolu zayıflatılmaktadır.
- Duyarsızlaşma kalıcı mıdır?
- Genellikle değildir. İçselleşmiş reseptörler sıklıkla defosforile edilmekte ve hücre yüzeyine geri dönüştürülerek yanıt verme yeteneğini geri kazandırmaktadır (yeniden duyarlılaşma); daha kalıcı bir yanıt verme yeteneği kaybı, reseptörler yıkıma uğradığında ve toplam reseptör sayısı azaldığında (aşağı regülasyon) meydana gelmektedir.