Subkronik ve Kronik Toksisite Testleri
Subkronik ve kronik toksisite testleri, hayvanları uzun bir süre boyunca tekrarlanan şekilde bir maddeye maruz bırakarak, tek bir maruziyetin gözden kaçırabileceği kümülatif, organa özgü ve gecikmiş olumsuz etkileri tespit etmeyi amaçlamaktadır. Subkronik çalışmalar genellikle yaşam süresinin bir kısmını (kemirgenlerde yaygın olarak yaklaşık 90 gün) kapsarken, kronik çalışmalar yaşam süresinin büyük bir bölümüne yayılmaktadır ve her ikisi de olumsuz etkilerin gözlenmediği maruziyet seviyelerini tahmin etmede merkezi bir rol oynamaktadır.
Tanım
Subkronik ve kronik toksisite testleri, toksisitenin hedef organlarını belirlemek ve düzenleyici değerlendirmelerde kullanılan gözlemlenebilir olumsuz etki düzeyi olmayan doz (NOAEL) dahil olmak üzere doz-yanıt ilişkilerini tahmin etmek amacıyla bir maddenin haftalar boyunca veya bir hayvanın yaşam süresinin büyük bir kısmında uygulandığı tekrarlanan doz çalışmalarını içermektedir.
Kapsam
Bu madde, tekrarlanan doz testlerinin gerekçesini, subakut, subkronik ve kronik süreler arasındaki ayrımı, incelenen son noktaları (klinik belirtiler, klinik kimya, histopatoloji) ve NOAEL ile kıyaslama dozu (benchmark dose) gibi referans noktalarının türetilmesini kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir konudur ve test protokolleri veya maddeye özgü güvenlik eşikleri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Tekrarlanan maruziyetten hangi organlar ve sistemler etkilenmektedir ve hangi dozlarda?
- Olumsuz bir etkinin gözlenmediği en yüksek doz (NOAEL) nedir?
- Etkiler, artan maruziyet süresiyle nasıl birikir veya değişir?
- Tekrarlanan doz bulguları, insan maruziyeti için referans değerleri türetmek amacıyla nasıl kullanılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Tekrarlanan doz maruziyeti
- Subakut, subkronik ve kronik süreler
- Gözlemlenebilir olumsuz etki düzeyi olmayan doz (NOAEL)
- Gözlemlenebilir en düşük olumsuz etki düzeyi (LOAEL)
- Kıyaslama dozu modellemesi (benchmark dose modelling)
- Hedef organ toksisitesi ve histopatoloji
- Belirsizlik (güvenlik) faktörleri
Mekanizmalar
Tekrarlanan doz çalışmaları, belirli bir süre boyunca hayvan gruplarına dereceli dozlar uygulamakta ve bir dizi son noktayı incelemektedir: vücut ağırlığı ve yem tüketimi, hematoloji ve klinik kimya, organ ağırlıkları ve detaylı histopatoloji. Araştırmacılar, doz uygulanan grupları kontrol gruplarıyla karşılaştırarak toksisitenin hedef organlarını ve doz-yanıt ilişkisini belirlemektedir. Olumsuz etki göstermeyen en yüksek doz (NOAEL) ve etki gösteren en düşük doz (LOAEL) değerlendirmenin temelini oluşturmaktadır; giderek artan bir şekilde, kıyaslama dozu modellemesi (benchmark dose modelling), tam doz-yanıt verilerini belirli bir etki düzeyini güven aralıklarıyla tahmin etmek için kullanmakta ve daha istatistiksel olarak temellendirilmiş bir referans noktası sağlamaktadır. Seçilen referans daha sonra insan rehber değerlerini türetmek için belirsizlik faktörlerine bölünmektedir.
Klinik önem
Tekrarlanan doz toksisite verileri, düzenleyicilerin ilaçlar, gıda katkı maddeleri ve çevresel kimyasallar için uyguladığı referans dozların, kabul edilebilir günlük alımların ve güvenlik marjlarının temelini oluşturmaktadır. Bu referans noktalarının nasıl türetildiğini anlamak, güvenlik kanıtlarının eleştirel değerlendirmesini desteklemektedir. Bu madde, test metodolojisini tanımlayıcı nitelikte olup, bireysel maruziyet limitlerinin belirlenmesi veya klinik kararlar için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Tekrarlanan doz testleri, 28 günlük (subakut) sürelerden 90 günlük (subkronik, örn. TG 408) sürelere, kronik ve birleşik kronik/karsinojenite çalışmalarına (örn. TG 452, TG 453) kadar uzanan harmonize OECD test kılavuzları aracılığıyla standartlaştırılmıştır; ICH kapsamında ilaçlar için de paralel rehberlik bulunmaktadır. Başlangıç noktalarının türetilmesi, NOAEL'den kıyaslama dozu yaklaşımlarına doğru kaymakta olup, bu kılavuzlar periyodik olarak güncellenmektedir. Ulusal Araştırma Konseyi'nin 2007 tarihli raporu, yaşam boyu kemirgen biyoanalizlerine uzun vadeli bağımlılığı sorgulamış ve mekanizma tabanlı alternatifleri savunmuştur.
Tarihçe
Tekrarlanan doz hayvan biyoanalizleri, yirminci yüzyılın ortalarında, yalnızca uzun süreli maruziyetle ortaya çıkan etkileri tespit etmenin başlıca aracı olarak kurulmuş ve OECD ile diğer test kılavuzları aracılığıyla giderek harmonize edilmiştir. NOAEL, insan maruziyet limitlerini belirlemek için standart referans noktası haline gelmiş, daha sonra kıyaslama dozu modellemesi ile desteklenmiştir. Kronik çalışmaların, özellikle yaşam boyu karsinojenite biyoanalizlerinin kaynak yoğun ve uzun süreli doğası, Ulusal Araştırma Konseyi'nin 2007 vizyonunda savunulan daha kısa, mekanizma tabanlı alternatiflerin geliştirilmesi için önemli bir motivasyon kaynağı olmuştur.
Tartışmalar
- NOAEL mi yoksa kıyaslama dozu mu standart başlangıç noktası olmalıdır?
- NOAEL, gerçekten test edilen dozlara ve çalışma gücüne bağlı olmasıyla sınırlıdır; oysa kıyaslama dozu modellemesi, tüm doz-yanıt eğrisini kullanır ve güven aralıkları sağlar; verilerin izin verdiği durumlarda birçok kurum artık kıyaslama dozunu tercih etmektedir, ancak NOAEL hala yaygın olarak kullanılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Thomas Hartung
İlgili konular
Temel eserler
- oecd-tg408-2018
- oecd-tg452-2018
- nrc-2007
Sıkça sorulan sorular
- Subkronik ve kronik toksisite testleri arasındaki fark nedir?
- Fark, hayvanın yaşam süresine göre süredir. Subkronik çalışmalar hayvanları yaşam süresinin bir kısmı boyunca (kemirgenlerde genellikle yaklaşık 90 gün) maruz bırakırken, kronik çalışmalar yavaş gelişen etkileri tespit etmek için yaşam süresinin çoğunu kapsar.
- NOAEL nedir?
- Gözlemlenebilir olumsuz etki düzeyi olmayan doz (NOAEL), istatistiksel veya biyolojik olarak anlamlı bir olumsuz etkinin tespit edilmediği en yüksek test edilmiş dozdur. Bu, bir çalışmadan türetilen bir referans noktasıdır, bireyler için garanti edilmiş güvenli bir maruziyet düzeyi değildir.