Biyobelirteçler ve Olumsuz Sonuç Yolları
Biyobelirteçler, biyolojik süreçlerin, maruziyetlerin veya etkilerin ölçülebilir göstergeleridir ve toksikolojide bir organizmanın zararlı bir ajana verdiği yanıtı saptamak, nicelleştirmek ve yorumlamak için kullanılmaktadır. Olumsuz sonuç yolları (AOP'ler), moleküler bir başlatıcı olayı, bir dizi anahtar biyolojik adım aracılığıyla düzenleyici öneme sahip olumsuz bir sonuca bağlayan yapılandırılmış çerçevelerdir; biyobelirteçlere yorumlayıcı anlamlarını veren mekanistik omurgayı sağlamaktadır.
Tanım
Biyobelirteç, normal biyolojik süreçlerin, patojenik süreçlerin veya bir maruziyete ya da müdahaleye verilen yanıtların bir göstergesi olarak nesnel bir şekilde ölçülen ve değerlendirilen bir özelliktir; olumsuz sonuç yolu ise, moleküler bir başlatıcı olayı, ölçülebilir anahtar olaylar aracılığıyla risk değerlendirmesiyle ilgili olumsuz bir sonuca bağlayan mevcut mekanistik bilgiyi düzenleyen kavramsal bir yapıdır.
Kapsam
Bu madde, biyobelirteçlerin (maruziyet, etki ve duyarlılık biyobelirteçleri) tanımını ve sınıflandırmasını, toksisite testlerinde son nokta olarak kullanımlarını ve mekanistik olayları sonuçlara bağlayan olumsuz sonuç yolu çerçevesini kapsamaktadır. Biyobelirteçlerin ve AOP'lerin in vitro, hayvan ve insan verilerini nasıl entegre etmeye yardımcı olduğunu açıklamaktadır. Bu, metodolojik ve kavramsal bir konudur ve belirli belirteçler için tanısal eşikler veya klinik yorum sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Belirli bir biyobelirteç neyi göstermektedir; maruziyeti mi, etkiyi mi, yoksa duyarlılığı mı?
- Biyobelirteçler, toksisite değerlendirmesinde kullanılmak üzere nasıl nitelendirilebilir ve doğrulanabilir?
- Olumsuz sonuç yolu, moleküler olayları endişe verici bir sonuca nasıl bağlamaktadır?
- Biyobelirteçler ve AOP'ler, mekanistik ve in vitro verilerin risk değerlendirmesine entegre edilmesine nasıl yardımcı olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Maruziyet, etki ve duyarlılık biyobelirteçleri
- Moleküler başlatıcı olay
- Anahtar olaylar ve anahtar olay ilişkileri
- Düzenleyici öneme sahip olumsuz sonuç
- Biyobelirteç nitelendirmesi ve doğrulaması
- Vekil son noktalar
- İn vitro ve in vivo kanıtların entegrasyonu
Temel kuramlar
- Olumsuz Sonuç Yolu çerçevesi
- Mekanistik kanıtları, moleküler bir başlatıcı olaydan ölçülebilir anahtar olaylar aracılığıyla olumsuz bir sonuca doğru, tanımlanmış anahtar olay ilişkileriyle bir dizi olarak düzenlemenin yapılandırılmış bir yolu olup, mekanistik ve in vitro verileri düzenleyici toksikoloji için kullanılabilir hale getirmeyi amaçlamaktadır.
Mekanizmalar
Biyobelirteçler, yansıttıkları şeye göre sınıflandırılmaktadır: maruziyet biyobelirteçleri (bir ajan veya metaboliti ya da moleküler etkileşimi), etki biyobelirteçleri (zararı gösteren ölçülebilir bir biyokimyasal veya fizyolojik değişiklik) ve duyarlılık biyobelirteçleri (yanıtı değiştiren faktörler). Olumsuz sonuç yolu çerçevesi, mekanistik bilgiyi, bir moleküler başlatıcı olayla (bir madde ile biyolojik bir hedef arasındaki ilk etkileşim) başlayan, artan biyolojik organizasyon seviyelerinde bir dizi ölçülebilir anahtar olay aracılığıyla ilerleyen ve düzenleyici kararlarla ilgili olumsuz bir sonuçla biten bir zincir olarak düzenlemektedir. Biyobelirteçler bu anahtar olaylara eşlenmekte, böylece hücre bazlı testlerden ve hayvan veya insan çalışmalarından elde edilen verilerin ortak bir mekanistik eksen boyunca hizalanmasına ve kanıt ağırlığı değerlendirmesine entegre edilmesine olanak tanımaktadır.
Klinik önem
Biyobelirteçler ve olumsuz sonuç yolları, ilaçların ve kimyasalların güvenliğinin nasıl değerlendirildiğini ve mekanistik ve hayvan dışı kanıtların nasıl yorumlandığını giderek daha fazla bilgilendirmektedir. Bu kavramları anlamak, mekanistik güvenlik verilerinin eleştirel değerlendirmesini desteklemektedir. Bu madde, metodoloji ve kavramları tanımlayıcı nitelikte olup, bireylerdeki biyobelirteç sonuçlarını yorumlamak veya klinik kararlar almak için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyobelirteç Tanımları Çalışma Grubu tarafından ortaya konan biyobelirteç terminolojisi çerçevesi yaygın olarak benimsenmiştir ve düzenleyici kurumlar resmi biyobelirteç yeterlilik süreçlerini yürütmektedir. Ankley ve meslektaşları tarafından 2010 yılında tanıtılan olumsuz sonuç yolu kavramı, uluslararası bir bilgi tabanı (AOP-Wiki ve OECD AOP programı) tarafından desteklenmekte ve test ve değerlendirmeye yönelik entegre yaklaşımlara ilişkin gelişen kılavuzlarda referans gösterilmektedir. Bu çerçeveler gelişmekte olup, henüz tüm son noktalar için tek tip bir düzenleyici standart haline gelmemiştir.
Tarihçe
Biyobelirteçlerin klinik kimya ve iş sağlığı hekimliğinde uzun bir geçmişi bulunmaktadır; ancak kavramsal çerçeveleri, 2001 yılında Biyobelirteç Tanımları Çalışma Grubu tarafından pekiştirilmiş, bu grup biyobelirteçler, vekil son noktalar (surrogate endpoints) ve klinik son noktalar arasındaki ayrımları standartlaştırmıştır. Olumsuz sonuç yolu kavramı, Ankley ve meslektaşlarının 2010 yılındaki formülasyonuyla ekotoksikolojiden ortaya çıkmış ve daha sonra Vinken tarafından tartışıldığı üzere, mekanistik toksikolojiyi düzenlemek için genel bir araç olarak geliştirilmiştir; bu, Ulusal Araştırma Konseyi'nin 2007'de talep ettiği mekanizma odaklı yeniden yönelimle uyumlu bir gelişmedir.
Tartışmalar
- Olumsuz sonuç yolları ve ilişkili biyobelirteçler ne kadar düzenleyici ağırlık taşıyabilir?
- AOP'ler, mekanistik ve in vitro verileri entegre etmek için şeffaf bir yol sunmaktadır; ancak çoğu yol eksik karakterize edilmiştir ve düzenleyici kararları desteklemek yerine yönlendirebilmeleri için gereken güven ve eksiksizlik düzeyi hakkında devam eden bir tartışma bulunmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Gerald Ankley
- Mathieu Vinken
İlgili konular
Temel eserler
- biomarkers-wg-2001
- ankley-2010
- vinken-2013
Sıkça sorulan sorular
- Maruziyet biyobelirteci ile etki biyobelirteci arasındaki fark nedir?
- Maruziyet biyobelirteci, bir ajanın vücuda girdiğini (örneğin ajan veya metaboliti) göstermekteyken, etki biyobelirteci bu maruziyetten kaynaklanan ölçülebilir bir biyolojik değişikliği işaret etmektedir. Bunlar farklı soruları yanıtlamaktadır: maruziyetin olup olmadığına karşı zararın gelişip gelişmediği.
- Olumsuz sonuç yolunda moleküler başlatıcı olay nedir?
- Bir madde ile biyolojik hedefi arasındaki, olumsuz bir sonuca yol açan olaylar zincirini başlatan ilk etkileşimdir. Yolu sabitlemekte ve mekanistik, genellikle in vitro, kanıtların çerçeveye girdiği noktayı oluşturmaktadır.