Sinyal İletim Yollarına Müdahale
Hücreler, yüzeylerindeki sinyalleri sinyal iletim yolları aracılığıyla içsel yanıtlara dönüştürmektedir: bir reseptör kimyasal bir haberciyi algılamakta ve sinyali yükselten ve ileten bir hücre içi olaylar zincirini tetiklemektedir. Birçok ilaç, G-proteinine bağlı reseptörler gibi hücre yüzeyi reseptörlerinde agonist veya antagonist olarak ya da protein kinazlar gibi sinyal enzimlerinin inhibitörleri olarak bu kaskadlara dahil olarak etki etmektedir. İletime müdahale ederek, bir ilaç bir hücrenin çevresine verdiği yanıtı saniyelerden dakikalara kadar süren bir zaman diliminde yeniden şekillendirebilmektedir.
Tanım
Sinyal iletim yolu girişimi, bir sinyal reseptörü veya sinyal enzimi üzerinde etki eden bir ilaç tarafından bir hücrenin hücre içi sinyal kaskadının değiştirilmesidir; bu durum, bir hücre dışı sinyali hücresel bir yanıta ileten ikincil habercileri ve aşağı akış efektörlerini değiştirmektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaçların hücre içi sinyalizasyona nasıl müdahale ettiğini kapsamaktadır: G-proteinine bağlı reseptörlerdeki etki ve bunların kontrol ettiği ikincil haberciler, reseptör ve hücre içi tirozin ile serin/treonin kinazların inhibisyonu ve kaskad amplifikasyonu ile geri beslemenin daha geniş kapsamlı fikri. Sinyal iletimine müdahaleyi, herhangi bir sinyal yönelimli ilacın klinik kullanımına yönelik bir rehberlik olarak değil, bir ilaç etki mekanizması olarak referans amacıyla ele almaktadır.
Temel sorular
- İlaç, yolun hangi düğümünde etki etmektedir — reseptörde mi, bir transdüsörde (G proteini) mi, yoksa bir kinaz gibi aşağı akış enziminde mi?
- İlaç sinyali başlatmakta, yükseltmekte mi yoksa engellemekte midir?
- İlaç etki ettikten sonra hangi ikincil haberciler ve efektörler sinyali taşımaktadır?
- Kaskad amplifikasyonu, doz-yanıt ilişkisini ve etki zaman çizelgesini nasıl şekillendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- G-proteinine bağlı reseptör (GPCR)
- Reseptör tirozin kinaz
- İkincil haberci (cAMP, kalsiyum, IP3)
- Sinyal yükseltme
- Kinaz inhibisyonu
- Agonizm ve antagonizm
- Önyargılı sinyalizasyon (biased signalling)
- Negatif geri besleme
Mekanizmalar
Habercisini bağlayan bir yüzey reseptörü şekil değiştirmekte ve hücre içi ortaklarla etkileşime girerek bir kaskadı başlatmaktadır. G-proteinine bağlı reseptörler için, aktive edilmiş reseptör, efektör enzimleri ve iyon kanallarını düzenleyen heterotrimerik G proteinlerini aktive etmekte, siklik AMP, inositol trifosfat ve kalsiyum gibi ikincil haberciler üretmektedir; bir aktive edilmiş reseptör birçok G proteinini aktive edebilmekte, böylece sinyal yükseltilmektedir. Reseptör tirozin kinazlar ise dimerleşmekte ve otofosforilasyon yapmakta, fosforilasyon kaskadlarını başlatan adaptörleri toplamaktadır. İlaçlar çeşitli noktalarda müdahale etmektedir: GPCR'lerdeki agonistler ve antagonistler ilk adımı başlatmakta veya engellemekte; küçük moleküller reseptör veya hücre içi kinazların katalitik aktivitesini inhibe ederek kaskadı reseptörün aşağı akışında durdurabilmektedir. Kaskadlar yükseltildiği ve geri besleme ile şekillendirildiği için, ilaç bağlanması ile hücresel yanıt arasındaki ilişki genellikle doğrusal değildir ve bazı ligandlar bir yolun belirli dallarını seçici olarak etkilemektedir (önyargılı sinyalizasyon (biased signalling)) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).
Klinik önem
Sinyal iletimi üzerinde etki eden ilaçlar, birçok uzmanlık alanında kullanılan reseptör agonistleri ve antagonistlerinden onkoloji ve inflamasyonda kullanılan kinaz inhibitörlerine kadar farmakolojinin büyük bir kısmını kapsamaktadır. Bir ilacın bir sinyal kaskadına nerede girdiğini anlamak, ilacın etki spektrumunu ve bazı yan etkilerin temelini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu konu, sinyal yönelimli ilaçların moleküler temelini referans ve eğitim amacıyla tanımlamakta olup, dozaj veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
G-proteinine bağlı reseptörler, en çok kullanılan ilaç hedefleri arasında yer almakta olup, sinyal mimarileri moleküler farmakoloji literatüründe incelenmektedir (Pierce 2002; Niswender 2010). Protein kinazların önemli bir hedef sınıfı olarak yükselişi, hedef odaklı derlemelerde belgelenmekte (Cohen 2002) ve hedef sınıfı araştırmaları, sinyal reseptörleri ve enzimleri aracılığıyla etki eden ilaçların payını nicel olarak belirlemektedir (Overington 2006).
Tarihçe
Hücre içi sinyal iletimi kavramı, 1950'lerin sonlarında siklik AMP'nin ikincil haberci olarak keşfedilmesi ve ardından G proteinleri ile reseptöre bağlı kaskadların aydınlatılmasıyla ortaya çıkmıştır. Yedi transmembran reseptörlerinin ve protein kinazların moleküler karakterizasyonu, bu kaskadları tanımlanmış ilaç hedeflerine dönüştürmüş, reseptör ve kinaz yönelimli tedaviler çağını başlatmıştır (Pierce 2002; Cohen 2002).
Tartışmalar
- Önyargılı sinyalizasyon (biased signalling) daha güvenli ilaçlar üretebilir mi?
- Bazı ligandlar bir reseptörün sinyalizasyonunun bir dalını (örneğin, G-protein veya arrestin yolları) tercihli olarak aktive etmekte, bu da faydalı etkileri zararlı etkilerden ayırma umudunu artırmaktadır; ancak önyargının güvenilir bir şekilde daha iyi bir terapötik profile dönüşüp dönüşmediği hala tartışılmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- pierce-2002
- cohen-2002
Sıkça sorulan sorular
- İkincil haberci nedir?
- Siklik AMP veya kalsiyum gibi, bir yüzey reseptörü aktive edildiğinde konsantrasyonu değişen bir hücre içi moleküldür; sinyali reseptörden hücre içindeki aşağı akış efektörlerine taşır ve yükseltir.
- Kinaz inhibitörleri sinyalizasyona nasıl müdahale eder?
- Protein kinazlar, hedef proteinleri fosforlayarak sinyalleri iletir. Bir kinaz inhibitörü bu katalitik adımı bloke eder, böylece sinyal kaskadı, kinazı normalde aktive edecek olan reseptörün aşağı akışında kesintiye uğrar.