İlaç Kaynaklı Hepatotoksisite
İlaç kaynaklı hepatotoksisite veya ilaç kaynaklı karaciğer hasarı (DILI), ilaçlar, bitkisel ürünler veya diyet takviyeleri nedeniyle karaciğerde meydana gelen hasarı ifade etmektedir. Karaciğer, vücudun başlıca ilaç metabolizması alanı olduğundan, toksik hasarın sık görülen bir hedefidir ve DILI, ilaçların onaylanmamasının veya pazarlama sonrası geri çekilmesinin önde gelen nedenlerinden biridir.
Tanım
İlaç kaynaklı hepatotoksisite, bir ilaca veya metabolitlerine atfedilebilen, asemptomatik karaciğer enzimi yükselmelerinden akut hepatit, kolestaz ve akut karaciğer yetmezliğine kadar değişen karaciğer hasarıdır; doza bağımlı ve öngörülebilir olduğunda içsel, nadir ve konakçıya bağımlı olduğunda ise idiyosenkratik olarak sınıflandırılmaktadır.
Kapsam
Bu madde, DILI kavramını ve sınıflandırmasını, içsel (doza bağımlı) ve idiyosenkratik hasar arasındaki ayrımı, hepatoselüler hasarın ana mekanizmalarını ve bunu tanımlamak için kullanılan hasar paternlerini kapsamaktadır. Bu, DILI'nin nasıl anlaşıldığı ve incelendiğine dair referans-eğitimsel bir genel bakış olup, tanı veya tedaviye yönelik klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- İçsel ilaç kaynaklı karaciğer hasarını idiyosenkratik olandan ayıran nedir?
- İlaçlar ve metabolitleri hepatositlere hangi mekanizmalarla zarar vermektedir?
- Hangi hasar paternleri (hepatoselüler, kolestatik, miks) tanınmaktadır?
- Çoğu birey etkilenmezken, neden bazı bireyler idiyosenkratik DILI'ye yatkınlık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- İçsel (doza bağımlı) hepatotoksisite
- İdiyosenkratik hepatotoksisite
- Reaktif metabolit oluşumu ve kovalent bağlanma
- Mitokondriyal disfonksiyon
- Hepatoselüler, kolestatik ve miks hasar paternleri
- Genetik ve HLA ile ilişkili duyarlılık
- Akut karaciğer yetmezliği
Mekanizmalar
Birçok ilaç, karaciğerde glutatyon gibi koruyucu molekülleri tüketen ve hücresel proteinlere kovalent olarak bağlanan kimyasal olarak reaktif metabolitlere dönüştürülmektedir; bu durum oksidatif strese ve mitokondriyal disfonksiyona yol açmaktadır (Tujios & Fontana, 2011). Asetaminofen aşırı dozunun klasik bir örnek olduğu içsel hepatotoksinler, bu yollar aracılığıyla öngörülebilir, doza bağlı hasar üretirken, idiyosenkratik DILI nadir görülmekte, büyük ölçüde dozdan bağımsız olmakta ve konakçı faktörler tarafından şekillenmektedir. Adaptif immün mekanizmalar birçok idiyosenkratik vakaya katkıda bulunmakta ve özellikle insan lökosit antijeni (HLA) alelleri ile ilaç metabolize edici enzimlerdeki genetik varyasyon, neden sadece bazı maruz kalan bireylerin etkilendiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Hasar, karaciğer enzimlerinin göreceli yükselmesine dayanarak genellikle hepatoselüler, kolestatik veya miks (karışık) patern olarak tanımlanmaktadır (Lee, 2003).
Klinik önem
DILI, tahmin edilmesi zor olması, şiddetli olabilmesi ve ilaçlara atfedilebilen akut karaciğer yetmezliğinin sık görülen bir nedeni olması nedeniyle ilaç geliştirme ve farmakovijilans (ilaç güvenliliği) alanında merkezi bir endişe kaynağıdır. Burada açıklanan paternler ve mekanizmalar, karaciğer hasarının sürveyans (gözetim) sistemlerinde nasıl tanındığı ve ilaçlara nasıl atfedildiğine dair bilgi sağlamaktadır. Bu madde, DILI'nin nasıl kavramsallaştırıldığını ve incelendiğini açıklamakta olup, bireysel izleme, tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
İdiyosenkratik DILI, reçete başına nadir görülmekle birlikte, toplamda ilaçlara atfedilen akut karaciğer yetmezliğinin en yaygın nedenleri arasında yer almakta ve ilaç geri çekilmelerinin önde gelen bir nedenini oluşturmaktadır. Asetaminofen, içsel, doza bağlı hepatotoksisitenin sık görülen bir nedenidir. İnsidans tahminleri popülasyona, kullanılan tanımlara ve sürveyans (gözetim) yöntemine göre değişmekte olup, hafif enzim yükselmesi vakalarının çoğu ilerleme olmaksızın düzelmektedir (Lee, 2003).
Tarihçe
İlaçların karaciğere zarar verebileceği anlayışı, yirminci yüzyıl klinik farmakolojisi aracılığıyla gelişmiş ve asetaminofen aşırı dozu deneyimi ile düzenleyici eylemleri tetikleyen pazarlama sonrası hepatotoksisite vakalarıyla pekiştirilmiştir. Mekanistik ve farmakogenetik araştırmalar daha sonra idiyosenkratik DILI'yi reaktif metabolitler, mitokondriyal hasar ve HLA bağlantılı immün duyarlılık etrafında yeniden çerçevelemiştir (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).
Tartışmalar
- Pazarlama öncesinde idiyosenkratik DILI ne kadar öngörülebilirdir?
- İdiyosenkratik hasar nadir ve konakçıya bağımlı olduğundan, genellikle onay öncesi denemelerden kaçmaktadır; reaktif metabolit taraması, HLA ilişkileri ve diğer biyobelirteçlerin riski önceden ne kadar tahmin edebileceği aktif bir soru olarak kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- William M. Lee
- Robert J. Fontana
- Jack Uetrecht
- Gerd A. Kullak-Ublick
İlgili konular
Temel eserler
- lee2003
- tujios2011
Sıkça sorulan sorular
- İçsel ve idiyosenkratik ilaç kaynaklı karaciğer hasarı arasındaki fark nedir?
- İçsel hasar, asetaminofen aşırı dozunun klasik bir örnek olduğu, doza bağımlı ve öngörülebilir bir durumdur ve yeterli maruziyette çoğu insanı etkileme eğilimindedir. İdiyosenkratik hasar ise nadir görülmekte, büyük ölçüde dozdan bağımsız olmakta ve genetik ve immün yanıt gibi konakçıya özgü faktörlere bağlıdır.
- Karaciğer neden bu kadar sık ilaç toksisitesinin hedefi olmaktadır?
- Karaciğer, ilaçların metabolize edildiği ana yerdir; bu nedenle, yüksek konsantrasyonlarda ilaçlara ve bunların parçalanması sırasında oluşan reaktif metabolitlere maruz kalmaktadır, bu da karaciğer hücrelerine zarar verebilmektedir.