Hepatotoksisite ve İlaç Kaynaklı Karaciğer Hasarı
Hepatotoksisite, ilaçlar, bitkisel ürünler veya diğer kimyasalların neden olduğu karaciğer hasarıdır. Karaciğer, vücudun başlıca ilaç metabolizması bölgesi olduğundan, reaktif metabolitlere özellikle maruz kalmaktadır ve ilaç kaynaklı karaciğer hasarı (DILI) hem ilaçların piyasadan çekilmesinin önde gelen bir nedeni hem de akut karaciğer yetmezliğinin önemli bir sebebini oluşturmaktadır.
Tanım
Hepatotoksisite veya ilaç kaynaklı karaciğer hasarı, asemptomatik enzim yükselmelerinden hepatosellüler nekroz ve akut karaciğer yetmezliğine kadar değişen karaciğer hasarı olup, bir ilaca, bitkisel veya diyet takviyesine veya başka bir ksenobiyotiğe maruz kalmaya atfedilmektedir.
Kapsam
Bu konu, kimyasal kaynaklı karaciğer hasarı paternlerini, içsel (doza bağımlı, öngörülebilir) ve idiyosenkratik (konakçıya bağımlı, büyük ölçüde öngörülemeyen) hepatotoksisite arasındaki ayrımı, başlıca hepatosellüler hasar mekanizmalarını ve DILI'nin tanınma ve sınıflandırılma şeklini kapsamaktadır. Bu metin, bir tanı veya tedavi rehberi olmayıp, bir referans ve eğitim amaçlı bir giriştir.
Temel sorular
- İçsel ve idiyosenkratik ilaç kaynaklı karaciğer hasarını ayıran nedir?
- Karaciğer neden kimyasal hasara karşı özellikle savunmasızdır?
- Hepatosellüler, kolestatik ve karışık hasar paternleri nasıl tanımlanır?
- Bir karaciğer hasarı belirli bir ilaca nasıl atfedilir?
Anahtar kavramlar
- İçsel (doza bağımlı) hepatotoksisite
- İdiyosenkratik hepatotoksisite
- Hepatosellüler vs kolestatik vs karışık hasar
- Reaktif metabolitler ve glutatyon tükenmesi
- R-değeri patern sınıflandırması
- Hy Yasası
Temel kuramlar
- Reaktif metabolit hipotezi
- Birçok hepatotoksinin kendisi toksik değildir, ancak hepatik enzimler (özellikle sitokrom P450) tarafından reaktif metabolitlere biyolojik olarak aktive edilmektedir. Bu metabolitler hücresel proteinlere bağlanmakta, glutatyonu tüketmekte ve oksidatif stresi ve hücre ölümünü tetiklemektedir; asetaminofen, bu yol aracılığıyla doza bağımlı hasarın arketipik bir örneğidir.
Mekanizmalar
Karaciğer, portal dolaşımdan kan almakta ve ilaç metabolize eden enzimler açısından zengin olduğundan, alınan kimyasalların ve ürettiği reaktif metabolitlerin yüksek konsantrasyonlarına maruz kalmaktadır. Aşırı dozda asetaminofen gibi içsel hepatotoksinler, koruyucu glutatyonu tüketen ve hepatositlere zarar veren reaktif metabolitler üreterek öngörülebilir, doza bağlı hasara neden olmaktadır. İdiyosenkratik hasar, büyük ölçüde dozdan bağımsızdır ve bağışıklık ve adaptif yanıtlar dahil olmak üzere konakçı faktörlere bağlıdır; bu durum, herhangi bir ilaç için nadir olmakla birlikte toplu olarak önemli hale gelmektedir. Önerilen mekanizmalar arasında reaktif metabolitler tarafından proteinlerin haptenleşmesi, mitokondriyal hasar ve adaptif bağışıklık aktivasyonu bulunmaktadır (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).
Klinik önem
İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, ilaç geliştirme ve farmakovijilans alanında önemli bir endişe kaynağıdır ve akut karaciğer yetmezliğinin bilinen bir nedenidir. Hy Yasası kavramı — sarılıkla birlikte hepatosellüler hasarın ciddi bir prognoza işaret etmesi — karaciğer testi anormallik paternlerinin güvenlik sinyalleri olarak nasıl yorumlandığını göstermektedir. Bu giriş, hepatotoksisitenin nasıl anlaşıldığını ve sınıflandırıldığını açıklamaktadır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan geniş çaplı prospektif bir kayıt çalışmasında, idiyosenkratik ilaç kaynaklı karaciğer hasarında en sık suçlanan ajan sınıfı antimikrobiyaller olmuştur ve bitkisel ve diyet takviyeleri vakaların önemli bir kısmını oluşturmuştur; hastaların önemli bir azınlığında kalıcı veya şiddetli hasar gözlenmiştir (Chalasani et al., 2008). Asetaminofen toksisitesi ise, birçok ülkede akut karaciğer yetmezliğinin önde gelen tanımlanabilir bir nedenidir.
Tarihçe
İlaç hepatotoksisitesinin sistematik olarak anlaşılması, hepatosellüler hasara eşlik eden sarılık üzerine yaptığı gözlemleri Hy Yasası olarak kodlanan Hyman Zimmerman'a çok şey borçludur. Amerika Birleşik Devletleri İlaç Kaynaklı Karaciğer Hasarı Ağı gibi prospektif kayıt çalışmaları, daha sonra güncel pratikte idiyosenkratik hasarın nedenlerini ve sonuçlarını karakterize etmiştir (Chalasani et al., 2008).
Tartışmalar
- İdiyosenkratik ilaç kaynaklı karaciğer hasarı nasıl öngörülebilir?
- İdiyosenkratik hasar nadir ve konakçıya bağımlı olduğundan, pazarlama öncesi çalışmalarda tespit edilmesi zordur; metabolik, mitokondriyal ve immün mekanizmaların göreceli katkıları ve genetik risk belirteçlerinin değeri aktif sorular olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- William Lee
- Robert Fontana
- Naga Chalasani
- Hyman Zimmerman
İlgili konular
Temel eserler
- lee-2003
- chalasani-2008
Sıkça sorulan sorular
- İçsel ve idiyosenkratik hepatotoksisite arasındaki fark nedir?
- İçsel hepatotoksisite, asetaminofen aşırı dozunda olduğu gibi, doza bağımlıdır ve büyük ölçüde öngörülebilirdir. İdiyosenkratik hepatotoksisite ise çoğunlukla dozdan bağımsızdır, konakçı faktörlere bağlıdır ve herhangi bir ilaç için nadir ve öngörülmesi zordur.
- Karaciğer neden ilaçlardan bu kadar sık etkilenen organdır?
- Karaciğer, alınan kimyasalları portal dolaşım yoluyla almakta ve ilaç metabolizmasının ana bölgesi olduğundan, hem yüksek ilaç konsantrasyonlarına hem de ürettiği reaktif metabolitlere maruz kalmaktadır.