Glutamat ve Uyarıcı Amino Asit Nörotransmisyonu
Glutamat, merkezi sinir sisteminin başlıca uyarıcı nörotransmiteridir ve hızlı sinaptik uyarımın çoğunu yönlendirmekte, uzun süreli potansiyasyon gibi sinaptik plastisitenin temelini oluşturmaktadır. İyonotropik reseptörler (NMDA, AMPA ve kainat tipleri) ve bir metabotropik glutamat reseptörleri ailesi aracılığıyla etki göstermektedir. Aşırı aktivasyonun eksitotoksik olabilmesi nedeniyle sinyalizasyonunun sıkı bir şekilde kontrol edilmesi gerekmektedir.
Tanım
Glutamaterjik nörotransmisyon, glutamat amino asidi tarafından gerçekleştirilen hızlı uyarıcı sinyalizasyondur. Bu sinyalizasyon, iyonotropik reseptörler (NMDA, AMPA ve kainat ligand kapılı kanallar) ve metabotropik (G-proteinine bağlı) glutamat reseptörleri aracılığıyla gerçekleşmekte ve sinapstan uyarıcı amino asit taşıyıcıları tarafından temizlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, glutamatın iyonotropik ve metabotropik reseptör ailelerini, sinaptik plastisitedeki rolünü, onu temizleyen taşıyıcıları ve eksitotoksisite kavramını kapsamaktadır. Glutamaterjik sinyalizasyonu, merkezi sinir sistemi farmakolojisinde referans bilgisi olarak ve gelişmekte olan psikiyatrik ve nörolojik ilaç stratejilerinin hedefi olarak ele almakta, tedavi rehberliği sunmamaktadır.
Temel sorular
- Glutamat hızlı uyarıcı sinyalizasyonu nasıl üretmektedir?
- NMDA, AMPA ve kainat iyonotropik reseptörlerini birbirinden ayıran nedir?
- Glutamat reseptörleri sinaptik plastisiteye nasıl aracılık etmektedir?
- Eksitotoksisite nedir ve glutamat neden sıkı bir şekilde düzenlenmelidir?
Anahtar kavramlar
- Başlıca uyarıcı nörotransmiter olarak glutamat
- İyonotropik reseptörler: NMDA, AMPA, kainat
- Metabotropik glutamat reseptörleri
- Uzun süreli potansiyasyon ve sinaptik plastisite
- Eksitotoksisite
- Uyarıcı amino asit taşıyıcıları
Temel kuramlar
- NMDA-reseptör çakışma dedeksiyonu (coincidence detection) ve plastisite
- NMDA reseptörünün, magnezyum bloğunu kaldırmak için hem glutamat bağlanmasını hem de postsinaptik depolarizasyonu gerektirerek, uzun süreli potansiyasyon gibi aktiviteye bağlı sinaptik güçlenmenin temelini oluşturan bir çakışma dedektörü (coincidence detector) olarak işlev gördüğünü açıklayan görüş.
- Psikiyatrik hastalıkların glutamat hipotezleri
- Değişmiş glutamaterjik, özellikle NMDA-reseptör, sinyalizasyonunun şizofreniye ve duygu durum bozukluklarına katkıda bulunduğunu öne süren hipotezler; bu durum glutamatı hedef alan terapötik araştırmaları motive etmektedir.
Mekanizmalar
Salınan glutamat, katyon kanalları olan iyonotropik reseptörlere bağlanmaktadır: AMPA reseptörleri hızlı depolarizasyona aracılık ederken, NMDA reseptörleri hem ligand hem de voltaj kapılıdır ve kalsiyuma geçirgendir; bu da onların plastisiteyi tetikleyen çakışma dedektörleri (coincidence detectors) olarak işlev görmesini sağlamaktadır, Traynelis ve ark. (2010) tarafından detaylandırıldığı gibi. Niswender ve Conn (2010) tarafından incelenen metabotropik glutamat reseptörleri, G-proteinine bağlıdır ve daha yavaş zaman ölçeklerinde uyarılabilirliği ve nörotransmiter salınımını modüle etmektedir. Glutamat, büyük ölçüde astrositler üzerindeki uyarıcı amino asit taşıyıcıları tarafından temizlenmektedir; bu temizliğin başarısızlığı, aşırı reseptör aktivasyonuna ve kalsiyum girişine izin vererek eksitotoksik hasarın temelini oluşturmaktadır. Glutamatın merkezi rolü nedeniyle, değişmiş sinyalizasyonun şizofrenide (Moghaddam & Javitt, 2012) ve depresyonda (Sanacora ve ark., 2012) rol oynadığı öne sürülmektedir.
Klinik önem
Glutamaterjik mekanizmalar epilepsi, eksitotoksik nöronal hasar ve psikiyatrik durumlarla ilişkilendirilmekte olup, glutamat reseptörleri ilaç geliştirme için aktif bir hedef konumundadır. Bu madde, söz konusu mekanizmaları ve hipotezleri sinyalizasyon üzerine referans materyal olarak tanımlamaktadır; herhangi bir tedavinin teşhisi, seçimi veya dozajı hakkında tavsiye vermemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Glutamat reseptör sınıflandırması IUPHAR konsensüs nomenklatürünü takip etmektedir; burada kullanılan yetkili reseptör tanımları, atıfta bulunulan Pharmacological Reviews (Traynelis ve ark., 2010) ve Annual Review (Niswender & Conn, 2010) makaleleri tarafından sağlanmaktadır.
Tarihçe
Amino asitler uzun süre sinyal molekülleri yerine metabolik moleküller olarak görülse de, glutamat yirminci yüzyılın sonlarında baskın uyarıcı nörotransmiter olarak kabul edilmiştir. NMDA reseptörünün karakterizasyonu ve uzun süreli potansiyasyondaki rolü, glutamatı öğrenme ve hafıza ile ilişkilendirirken, eksitotoksisitenin ve psikiyatrik hastalıkların glutamat hipotezlerinin tanınması, önemini nöroloji ve psikiyatri alanlarına genişletmiştir.
Tartışmalar
- Glutamaterjik disfonksiyon şizofrenide ne kadar merkezi bir rol oynamaktadır?
- Kısmen NMDA-reseptör antagonistlerinin psikotomimetik etkileriyle ortaya çıkan glutamat hipotezi, dopaminerjik açıklamalarla rekabet etmekte ve örtüşmektedir; kesin nedensel rolü ve terapötik çıkarımları hala araştırılmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- traynelis-2010
- niswender-conn-2010
- moghaddam-javitt-2012
Sıkça sorulan sorular
- Glutamat neden başlıca uyarıcı nörotransmiter olarak adlandırılmaktadır?
- Çünkü glutamat, beyindeki hızlı uyarıcı sinaptik iletimin çoğunu yönlendirmekte, hedef nöronları depolarize eden katyon geçirgen iyonotropik reseptörler aracılığıyla etki ederek GABA tarafından sağlanan inhibisyonu dengelemektedir.
- Eksitotoksisite nedir?
- Eksitotoksisite, aşırı glutamat-reseptör aktivasyonu, özellikle de glutamatın sinapstan yeterince temizlenmediği durumlarda NMDA reseptörleri aracılığıyla kalsiyum girişi nedeniyle nöronların hasar görmesi veya ölmesidir.