İlaca Bağlı Kardiyotoksisite
İlaca bağlı kardiyotoksisite, ilaçların neden olduğu kalp veya elektriksel aktivitesindeki hasarı ifade etmektedir. Bu durum, iki geniş sorunu kapsamaktadır: antrasiklin kemoterapisi ve bazı hedefe yönelik kanser ilaçlarında klasik olarak görülen, kalp kasını zayıflatan yapısal hasar ve tehlikeli aritmilere yatkınlık oluşturan QT aralığı uzaması gibi elektrofizyolojik etkiler.
Tanım
İlaca bağlı kardiyotoksisite, bir ilaca atfedilebilen kalpteki olumsuz hasarı ifade etmektedir; bu durum, kardiyak fonksiyonu bozabilen kardiyomiyositlerdeki yapısal hasarı ve kalbin ritmini bozan kardiyak iyon kanallarının blokajı gibi elektrofizyolojik etkileri içermektedir.
Kapsam
Bu madde, ilaca bağlı kalp hasarının kavramını ve ana kategorilerini, antrasiklin ve hedefe yönelik tedavi kardiyomiyopatisinin mekanizmalarını ve ilaca bağlı QT uzamasının altında yatan elektrofizyolojik toksisiteyi ele almaktadır. Kardiyotoksisitenin nasıl anlaşıldığı ve incelendiğine dair referans-eğitimsel bir genel bakış sunmakta olup, önleme, izleme veya tedaviye yönelik klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Yapısal (miyokardiyal) kardiyotoksisiteyi elektrofizyolojik (aritmik) kardiyotoksisiteden ayıran nedir?
- Antrasiklinler kardiyomiyositlere moleküler düzeyde nasıl zarar vermektedir?
- Bazı hedefe yönelik kanser tedavileri neden kalbi etkilemektedir?
- Kardiyak iyon kanallarının blokajı QT uzamasına ve aritmi riskine nasıl yol açmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Yapısal (miyokardiyal) kardiyotoksisite
- Antrasiklin kaynaklı kardiyomiyopati
- Topoisomeraz IIβ aracılı hasar
- Oksidatif stres ve mitokondriyal hasar
- Hedefe yönelik tedavi kardiyotoksisitesi
- hERG potasyum kanal blokajı
- QT uzaması ve torsades de pointes
Mekanizmalar
Yapısal kardiyotoksisiteye antrasiklinler (doxorubicin gibi) örnek teşkil etmektedir; bunlar kardiyomiyositlerde oksidatif stres ve mitokondriyal hasar oluşturmaktadır. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, kardiyomiyositlerdeki topoisomeraz IIβ'yı doxorubicin kaynaklı kalp hasarının anahtar bir aracısı olarak tanımlamış, böylece ilacın antikanser mekanizmasını kardiyotoksisitesiyle ilişkilendirmiştir (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). Hedefe yönelik kanser tedavileri, kardiyomiyositlerin hayatta kalma ve fonksiyon için bağımlı olduğu sinyal yollarına müdahale ederek kalbe zarar verebilmektedir (Moslehi, 2016). Elektrofizyolojik kardiyotoksisite, ilaçların kardiyak iyon kanallarını, özellikle de repolarizasyonu yöneten hERG potasyum kanalını bloke etmesiyle ortaya çıkmaktadır; bu durum QT aralığını uzatmakta ve polimorfik ventriküler aritmi olan torsades de pointes'i tetikleyebilmektedir (Witchel, 2011).
Klinik önem
Kardiyotoksisite, onkolojide ve daha geniş anlamda ilaç güvenliğinde önemli bir husustur: tedavi sırasında kardiyak fonksiyonun ve kalp ritminin kavramsal olarak nasıl izlendiğini şekillendirmekte ve hERG ile ilişkili QT riski, ilaç geliştirmede kardiyak güvenlik değerlendirmesinin standart bir parçası olarak kabul edilmektedir. Bu madde, kardiyotoksisitenin nasıl kavramsallaştırıldığını ve incelendiğini açıklamakta olup, bireysel izleme, tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Antrasiklin kardiyotoksisitesi doza bağlıdır; risk, daha yüksek kümülatif maruziyetle artış göstermekteyken, hedefe yönelik tedavilerin kardiyotoksisitesi ajana ve yolağa göre değişmektedir (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). İlaca bağlı QT uzaması, edinilmiş uzun QT sendromunun önemli bir nedeni ve ilaçların kısıtlanması veya geri çekilmesi için önde gelen bir sebeptir; riskin büyüklüğü ilaca, doza ve konakçı faktörlerine bağlı olmaktadır (Witchel, 2011).
Tarihçe
Antrasiklin kardiyomiyopatisi, bu ilaçların kanser tedavisinde kullanılmaya başlanmasından kısa bir süre sonra tanınmış ve doza bağımlı yapısal kardiyotoksisite için bir model haline gelmiştir; bu model daha sonra topoisomeraz IIβ'nın bir aracı olarak tanımlanmasıyla geliştirilmiştir (Zhang et al., 2012). Ayrı olarak, hERG kanalını bloke eden kardiyak olmayan ilaçlardan kaynaklanan yüksek profilli aritmiler, kardiyak güvenlik farmakolojisi alanını ve düzenleyici kurumların QT uzamasına olan ilgisini artırmıştır (Witchel, 2011). Hedefe yönelik kanser tedavilerinin büyümesi, daha sonra kardiyo-onkoloji kapsamını genişletmiştir (Moslehi, 2016).
Tartışmalar
- Antikanser etkililik antrasiklin kardiyotoksisitesinden ayrılabilir mi?
- Kardiyomiyositlerdeki topoisomeraz IIβ'nın antrasiklin kaynaklı kalp hasarında merkezi bir rol oynadığı, topoisomeraz IIα'nın ise antitümör etkide rol aldığı göz önüne alındığında, etkililiği korurken kardiyotoksisiteyi azaltmak amacıyla bu ikisinin farmakolojik olarak ayrılıp ayrılamayacağı aktif bir araştırma konusudur.
Öne çıkan isimler
- Edward T. H. Yeh
- Javid J. Moslehi
- Harry J. Witchel
İlgili konular
Temel eserler
- zhang2012
- witchel2011
Sıkça sorulan sorular
- İlaca bağlı kardiyotoksisitenin iki ana türü nelerdir?
- Bir türü, antrasiklin kemoterapisinde görüldüğü gibi kalbi zayıflatabilen kalp kasındaki yapısal hasardır. Diğeri ise, ilaçların kalbin elektriksel aktivitesini bozduğu, örneğin QT aralığını uzatarak tehlikeli aritmilerin riskini artırdığı elektrofizyolojik toksisitedir.
- Birçok ilacın QT uzaması açısından neden test edilmesi gerekmektedir?
- Çok çeşitli ilaçlar, kardiyak repolarizasyonu kontrol eden hERG potasyum kanalını bloke edebilmektedir. Bu kanalın bloke edilmesi QT aralığını uzatmakta ve ciddi bir aritmeyi tetikleyebilmektedir; bu nedenle ilaç geliştirme sürecinde kardiyak elektriksel güvenlik rutin olarak değerlendirilmektedir.