Antiproliferatif İmmünosüpresanlar
Antiproliferatif immünosüpresanlar, lenfositlerin aktivasyon sonrası proliferasyonunu bloke etmek suretiyle immün yanıtı baskılayan ilaçlardır. Transplantasyonda bu grup, DNA sentezini bozan antimetabolitler mikofenolat ve azatiyoprin ile anahtar bir proliferasyon sinyal yolunu bloke eden mTOR inhibitörleri sirolimus ve everolimusu içermektedir; bunlar genellikle bir kalsinörin inhibitörü ve steroid ile birlikte kullanılmaktadır.
Tanım
Antiproliferatif immünosüpresanlar, aktive olmuş lenfositlerin klonal genişlemesini, ya pürin (DNA) sentezini bloke ederek (mikofenolat, azatiyoprin) ya da rapamisinin memeli hedefi (mammalian target of rapamycin - mTOR) sinyal yolunu inhibe ederek engelleyen ajanlardır.
Kapsam
Bu konu, idame immünosüpresyonun ikinci temel direği olarak kullanılan antiproliferatif ajanları kapsamaktadır: pürin sentezi antimetabolitleri (mikofenolat, azatiyoprin) ve mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus). Bu ajanların kendine özgü mekanizmaları, kombinasyon rejimlerindeki yardımcı rolleri ve başlıca toksisiteleri ele alınmaktadır. Bu metin, ilaç sınıfına ilişkin bir referans materyalidir, reçeteleme kılavuzu niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Lenfosit proliferasyonunu bloke etmek alloimmün yanıtı nasıl baskılamaktadır?
- Antimetabolitler, mTOR inhibitörlerinden mekanistik olarak nasıl farklılaşmaktadır?
- Antiproliferatif ajanlar neden tek başına değil de kalsinörin inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmaktadır?
- Bu ajanları ayıran karakteristik toksisiteler nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Antimetabolitler (mikofenolat, azatiyoprin)
- İnozin monofosfat dehidrogenaz inhibisyonu
- mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus)
- Lenfosit klonal genişlemesinin blokajı
- Miyelosüpresyon ve gastrointestinal toksisite
- Kombinasyon (yardımcı) immünosüpresyon
Mekanizmalar
Antimetabolitler DNA sentezi üzerinde etki göstermektedir: mikofenolik asit, prolifere olan lenfositlerin bağımlı olduğu de novo guanozin-nükleotit sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi olan inozin monofosfat dehidrogenazı seçici olarak inhibe ederken, azatiyoprin nükleotit sentezini daha geniş çapta bozan pürin analoglarına metabolize olmaktadır. mTOR inhibitörleri sirolimus ve everolimus, FK-bağlayıcı protein-12'ye bağlanmakta ve rapamisinin memeli hedefi (mTOR) enzimini inhibe ederek, hücre döngüsünü G1'den S fazına ilerleten sitokin güdümlü sinyali bloke etmektedir. Her iki durumda da aktive olmuş lenfositlerin genişlemesi engellenmekte, bu da kalsinörin inhibitörleri tarafından sağlanan yukarı akış aktivasyon blokajını tamamlamaktadır. Sınıfa özgü toksisiteler arasında antimetabolitler için miyelosüpresyon ve gastrointestinal etkiler, mTOR inhibitörleri için ise bozulmuş yara iyileşmesi ve metabolik etkiler bulunmaktadır.
Klinik önem
Antiproliferatif ajanlar, idame rejimlerinin standart bir ikinci bileşenidir; alloimmün yanıtın iki noktadan baskılanmasına olanak tanımakta ve daha düşük rejeksiyon oranlarına katkıda bulunmaktadır; mTOR inhibitörleri ayrıca kalsinörin koruyucu bir seçenek sunmaktadır. Bu madde, sınıfın farmakolojisini referans amacıyla tanımlamakta olup, dozlama veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Tarihçe
Azatiyoprin, en eski idame immünosüpresanlar arasında yer almakta ve kortikosteroidlerle birlikte kalsinörin inhibitörü dönemi öncesinde standart rejimi oluşturmaktaydı. Mikofenolat mofetil daha sonra kullanıma sunulmuş ve yapılan çalışmalarda azatiyoprine kıyasla akut rejeksiyonu azaltarak, tercih edilen antimetabolit olarak büyük ölçüde onun yerini almıştır. mTOR inhibitörleri sirolimus ve everolimus daha sonra araç setine eklenmiş olup, kısmen kalsinörin inhibitörü maruziyetini azaltma potansiyelleri nedeniyle değer görmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- halloran-2004
Sıkça sorulan sorular
- Antimetabolitler, mTOR inhibitörlerinden nasıl farklılaşmaktadır?
- Mikofenolat ve azatiyoprin gibi antimetabolitler, lenfosit bölünmesi için gerekli olan DNA yapı taşlarının sentezini bloke ederken, sirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri, hücreleri proliferasyon fazına sürükleyen hücre içi sinyal yolunu bloke etmektedir.
- Bu ilaçlar neden bir kalsinörin inhibitörü ile kombine edilmektedir?
- Kalsinörin inhibitörleri T-hücresi aktivasyonunu bloke ederken, antiproliferatif ajanlar aktive olmuş hücrelerin sonraki genişlemesini bloke etmektedir; her ikisinin kullanılması rejeksiyon yanıtının iki adımını hedef almakta ve her bir ilacın daha düşük dozlarda kullanılmasına olanak tanımaktadır.