การรับรู้สารอาหารและการส่งสัญญาณ mTOR/AMPK

การรับรู้สารอาหารคือชุดของกลไกระดับโมเลกุลที่เซลล์ใช้ในการตรวจจับความพร้อมของสารอาหารและพลังงาน และปรับการเผาผลาญให้เหมาะสม ศูนย์กลางหลักสองแห่งคือ mTOR ซึ่งถูกกระตุ้นโดยสารอาหารและปัจจัยการเจริญเติบโตที่อุดมสมบูรณ์เพื่อส่งเสริมการเผาผลาญแบบสร้าง (anabolic) ที่เน้นการเจริญเติบโต และ AMPK ซึ่งถูกกระตุ้นโดยการขาดแคลนพลังงานเพื่อฟื้นฟูสมดุลพลังงานโดยการเปิดใช้งานการเผาผลาญแบบสลาย (catabolism) ทั้งสองทำงานร่วมกันเพื่อประสานงานว่าเซลล์ตอบสนองต่อการได้รับอาหารและการอดอาหารอย่างไร

Definition

การรับรู้สารอาหารประกอบด้วยกลไกการส่งสัญญาณที่ตรวจจับกรดอะมิโน กลูโคส ลิพิด และประจุพลังงานของเซลล์ และแปลงเป็นผลลัพธ์การตัดสินใจทางเมแทบอลิซึม mTOR (mechanistic target of rapamycin) เป็นไคเนสที่ถูกกระตุ้นโดยสารอาหารที่เพียงพอซึ่งขับเคลื่อนกระบวนการสร้าง ในขณะที่ AMPK (AMP-activated protein kinase) ถูกกระตุ้นโดยการเพิ่มขึ้นของ AMP/ADP ภายใต้ความเครียดจากพลังงานและส่งเสริมเส้นทางการเผาผลาญแบบสลายที่สร้างพลังงาน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเส้นทางการรับรู้สารอาหารและพลังงานหลัก — โดยเฉพาะ mTOR และ AMPK — ปัจจัยนำเข้า และโปรแกรมการเผาผลาญที่ควบคุม เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้เกี่ยวกับชีวเคมีของการส่งสัญญาณภายในสมดุลพลังงาน ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกหรือเภสัชวิทยา

Core questions

• เซลล์รับรู้สารอาหารและสัญญาณพลังงานใดบ้าง และผ่านเซ็นเซอร์ใด?
• mTOR เชื่อมโยงความอุดมสมบูรณ์ของสารอาหารกับการเผาผลาญแบบสร้างและการเจริญเติบโตได้อย่างไร?
• AMPK ตรวจจับการขาดแคลนพลังงานและฟื้นฟูสมดุลพลังงานได้อย่างไร?
• เส้นทางเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กันอย่างไรเพื่อประสานงานการตอบสนองต่อการได้รับอาหารและการอดอาหาร?

Key concepts

• การรับรู้สารอาหารและพลังงาน
• mTOR complex 1 และการส่งสัญญาณกรดอะมิโน
• AMPK และอัตราส่วน AMP/ATP
• โปรแกรมการเผาผลาญแบบสร้างเทียบกับแบบสลาย
• การควบคุมการกลืนกินตัวเอง (Autophagy)
• การประสานงานแบบสลับกันของ mTOR และ AMPK
• การสลับการเผาผลาญระหว่างการได้รับอาหารและการอดอาหาร

Key theories

mTOR ในฐานะเซ็นเซอร์สารอาหารแบบสร้าง

mTOR complex 1 บูรณาการความพร้อมของกรดอะมิโน สถานะพลังงาน และสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโต เพื่อส่งเสริมการสังเคราะห์โปรตีน ลิพิด และนิวคลีโอไทด์ ในขณะที่ยับยั้งการเผาผลาญแบบสลาย เช่น การกลืนกินตัวเอง ทำให้เป็นตัวควบคุมหลักของการเผาผลาญที่เน้นการเจริญเติบโต

AMPK ในฐานะเซ็นเซอร์ความเครียดจากพลังงาน

AMPK ถูกกระตุ้นเมื่อพลังงานของเซลล์ลดลงและอัตราส่วน AMP/ADP ต่อ ATP เพิ่มขึ้น จากนั้นจะเปิดใช้งานเส้นทางการเผาผลาญแบบสลายที่สร้าง ATP และปิดใช้งานกระบวนการสร้างที่ใช้ ATP ทำหน้าที่เป็นผู้พิทักษ์สมดุลพลังงานของเซลล์

Mechanisms

เซลล์รับรู้สถานะสารอาหารและพลังงานผ่านเส้นทางเฉพาะที่มาบรรจบกันที่ตัวกระตุ้นการเผาผลาญ (Efeyan et al., 2015) mTOR complex 1 ถูกกระตุ้นโดยกรดอะมิโนที่เพียงพอและการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโต และขับเคลื่อนการเผาผลาญแบบสร้าง — การสังเคราะห์โปรตีน ลิพิด และนิวคลีโอไทด์ — ในขณะที่ยับยั้งการกลืนกินตัวเอง (autophagy) ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตเมื่อสารอาหารอุดมสมบูรณ์ (Saxton & Sabatini, 2017) AMPK ถูกกระตุ้นโดยการเพิ่มขึ้นของ AMP และ ADP เมื่อเทียบกับ ATP ในช่วงความเครียดจากพลังงาน เมื่อทำงานแล้ว จะกระตุ้นเส้นทางการเผาผลาญแบบสลายที่สร้าง ATP เช่น การออกซิเดชันของกรดไขมัน และยับยั้งกระบวนการสร้างที่ใช้ ATP และสามารถยับยั้งกิจกรรมของ mTOR ได้ ดังนั้นเซ็นเซอร์ทั้งสองจึงทำงานสลับกันเพื่อปรับการเผาผลาญให้เข้ากับความพร้อมของพลังงาน (Herzig & Shaw, 2017)

Clinical relevance

เส้นทาง mTOR และ AMPK เป็นศูนย์กลางในการทำความเข้าใจว่าสถานะสารอาหารและพลังงานมีผลต่อการเผาผลาญอย่างไร และมีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่เกี่ยวข้องกับโรคเมแทบอลิซึม การเจริญเติบโต และความชรา เนื้อหาในที่นี้เป็นเชิงพรรณนาและให้ความรู้ และไม่ถือเป็นคำแนะนำทางเภสัชวิทยาหรือการรักษา

History

การค้นพบเป้าหมายของราปาไมซิน และต่อมาคือ AMP-activated protein kinase ได้เปิดเผยว่าเซลล์เชื่อมโยงความพร้อมของสารอาหารและพลังงานกับการตัดสินใจทางเมแทบอลิซึมอย่างไร งานวิจัยตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 ได้ระบุว่า mTOR รับรู้กรดอะมิโนและปัจจัยการเจริญเติบโตเพื่อขับเคลื่อนการสร้าง และ AMPK ตอบสนองต่อความเครียดจากพลังงานอย่างไร และบทวิจารณ์แบบบูรณาการ (Efeyan et al., 2015; Saxton & Sabatini, 2017; Herzig & Shaw, 2017) ได้รวมเส้นทางเหล่านี้ให้เป็นศูนย์กลางการรับรู้สารอาหารหลัก

Key figures

• David Sabatini
• Reuben Shaw
• Alejo Efeyan

Seminal works

• efeyan-2015
• saxton-sabatini-2017
• herzig-shaw-2017

Frequently asked questions

mTOR และ AMPK แตกต่างกันอย่างไรในการรับรู้?

mTOR ถูกกระตุ้นโดยหลักจากความอุดมสมบูรณ์ของสารอาหาร — โดยเฉพาะกรดอะมิโน — ร่วมกับสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโต ในขณะที่ AMPK ถูกกระตุ้นโดยการขาดแคลนพลังงาน ซึ่งรับรู้ได้จากการเพิ่มขึ้นของ AMP และ ADP เมื่อเทียบกับ ATP โดยรวมแล้ว mTOR ส่งสัญญาณ 'ได้รับอาหารและเติบโต' และ AMPK ส่งสัญญาณ 'พลังงานต่ำ อนุรักษ์และสร้าง ATP'

เส้นทางเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กันหรือไม่?

มี พวกมันมีการประสานงานแบบสลับกัน: AMPK สามารถยับยั้งกิจกรรมของ mTOR ภายใต้ความเครียดจากพลังงาน ซึ่งช่วยเปลี่ยนการเผาผลาญจากโปรแกรมแบบสร้างที่เน้นการเจริญเติบโตไปสู่โปรแกรมแบบสลายที่สร้างพลังงาน