โครงสร้างอิมมูโนโกลบูลินและการเปลี่ยนไอโซไทป์

แอนติบอดีทุกชนิดสร้างขึ้นตามแผนโครงสร้างอิมมูโนโกลบูลินแบบสี่สายเหมือนกัน แต่บริเวณคงที่ของสายหนักจะเป็นตัวกำหนดให้จัดอยู่ในหนึ่งในห้าประเภทหลัก หรือไอโซไทป์ ซึ่งแต่ละประเภทเหมาะสำหรับระยะและส่วนประกอบที่แตกต่างกันของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การเปลี่ยนไอโซไทป์ช่วยให้เซลล์ B ที่ถูกกระตุ้นสามารถเปลี่ยนประเภทของสายหนักได้ในขณะที่ยังคงรักษาความจำเพาะต่อแอนติเจนเดิมไว้ เพื่อปรับผลลัพธ์ของตัวกระตุ้นให้เข้ากับภัยคุกคาม

Definition

อิมมูโนโกลบูลินคือไกลโคโปรตีนที่ประกอบด้วยสายหนักและสายเบาที่จับคู่กัน โดยบริเวณคงที่ของสายหนักจะเป็นตัวกำหนดไอโซไทป์ การรวมตัวใหม่เพื่อเปลี่ยนคลาส (class switch recombination) คือเหตุการณ์การรวมตัวใหม่ของ DNA ที่แทนที่บริเวณคงที่ของสายหนักหนึ่งด้วยอีกบริเวณหนึ่ง ซึ่งเป็นการเปลี่ยนประเภทของแอนติบอดีโดยไม่เปลี่ยนแปลงบริเวณตัวแปรที่จับกับแอนติเจน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงโครงสร้างอิมมูโนโกลบูลินแบบสี่สาย, บริเวณ Fab และ Fc, อิมมูโนโกลบูลินห้าประเภทหลักในมนุษย์ (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) และชนิดย่อยของ IgG รวมถึงกระบวนการทางโมเลกุลของการรวมตัวใหม่เพื่อเปลี่ยนคลาส (class switch recombination) ซึ่งทำให้ไอโซไทป์ที่แสดงออกมีการเปลี่ยนแปลง เนื้อหาจะนำเสนอในรูปแบบของภูมิคุ้มกันวิทยาเชิงโครงสร้างและโมเลกุล ไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์

Core questions

• โครงสร้างสี่สายแยกการจับแอนติเจนออกจากหน้าที่ของตัวกระตุ้นได้อย่างไร?
• อะไรคือสิ่งที่ทำให้แอนติบอดีห้าประเภทแตกต่างกันในเชิงโครงสร้างและการทำงาน?
• เซลล์ B ที่ถูกกระตุ้นเปลี่ยนไอโซไทป์ได้อย่างไรในขณะที่ยังคงรักษาความจำเพาะ?
• สัญญาณใดที่กำหนดว่าเซลล์ B จะเปลี่ยนไปเป็นไอโซไทป์ใด?

Key concepts

• สายหนักและสายเบา
• ชิ้นส่วน Fab และ Fc
• โดเมนตัวแปรและโดเมนคงที่
• บริเวณบานพับ
• ประเภท IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• ชนิดย่อยของ IgG
• เอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase
• การเปลี่ยนคลาสที่ควบคุมโดยไซโตไคน์

Key theories

แบบจำลองการรวมตัวใหม่เพื่อเปลี่ยนคลาส (Class switch recombination model)

การเปลี่ยนคลาสคือการรวมตัวใหม่ของ DNA แบบลบที่บริเวณสวิตช์ซึ่งอยู่ต้นน้ำของยีนบริเวณคงที่ โดยเริ่มต้นโดยเอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase ซึ่งจะแทนที่บริเวณคงที่ของสายหนักที่แสดงออกในขณะที่ยังคงรักษาบริเวณตัวแปรที่จัดเรียงใหม่ไว้เหมือนเดิม

Mechanisms

หน่วยพื้นฐานของอิมมูโนโกลบูลินประกอบด้วยสายหนักที่เหมือนกันสองสายและสายเบาที่เหมือนกันสองสายยึดติดกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์ ก่อตัวเป็นรูปตัว Y โดยแต่ละแขน (Fab) จะสิ้นสุดที่โดเมนตัวแปรที่จับกับแอนติเจน และส่วนลำตัว (Fc) คือบริเวณคงที่ บริเวณคงที่ของสายหนักเป็นตัวกำหนดประเภท: IgM เป็นแอนติบอดีชนิดแรกที่สร้างขึ้นและโดยทั่วไปเป็นเพนทาเมอร์ที่เก่งในการรวมกลุ่มและการตรึงคอมพลีเมนต์; IgG เป็นโมโนเมอร์ที่หมุนเวียนในกระแสเลือดหลักที่มีชนิดย่อยหลายชนิดและเป็นแอนติบอดีหลักในการตอบสนองขั้นที่สอง; IgA เป็นแอนติบอดีหลักของสารคัดหลั่งจากเยื่อเมือก; IgE ถูกจับโดยตัวรับบนมาสต์เซลล์และเบโซฟิล; และ IgD ส่วนใหญ่เป็นตัวรับบนผิวเซลล์ B ที่ยังไม่ถูกกระตุ้น หลังจากการกระตุ้น การรวมตัวใหม่เพื่อเปลี่ยนคลาสจะทำให้เกิดการแตกของสายคู่ที่บริเวณสวิตช์ ซึ่งเริ่มต้นโดยเอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase และเชื่อมยีนบริเวณคงที่ที่อยู่ปลายน้ำเข้ากับบริเวณตัวแปรที่มีอยู่ ดังนั้นไอโซไทป์ใหม่จึงมีความจำเพาะเหมือนเดิม ไซโตไคน์จากเซลล์ T ผู้ช่วยมีอิทธิพลต่อการผลิตไอโซไทป์ใด

Clinical relevance

รูปแบบของไอโซไทป์เป็นข้อมูลสำคัญในการตีความผลการตรวจซีโรโลยี (เช่น IgM เทียบกับ IgG ในการแยกแยะการสัมผัสเชื้อเมื่อเร็วๆ นี้กับการสัมผัสเชื้อในอดีต) เป็นพื้นฐานของภูมิคุ้มกันเยื่อเมือกและภูมิแพ้ และการออกแบบยาแอนติบอดีที่เลือกประเภท Fc เพื่อให้ได้กิจกรรมตัวกระตุ้นที่ต้องการ สิ่งเหล่านี้เป็นประเด็นเชิงกลไกและการตีความ ไม่ใช่คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

พอร์เตอร์และเอเดลแมนได้สร้างแบบจำลองสี่สายและชิ้นส่วน Fab/Fc ในทศวรรษ 1960 ซึ่งทำให้พวกเขาได้รับรางวัลโนเบลร่วมกัน พื้นฐานทางโมเลกุลของการเปลี่ยนคลาสได้รับการอธิบายในทศวรรษต่อมา โดยมีการรับรู้ว่าไซโตไคน์เป็นตัวกำหนดการเลือกไอโซไทป์ และเอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase เป็นตัวเริ่มต้นทั้งการเปลี่ยนคลาสและการกลายพันธุ์แบบโซมาติก

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

แอนติบอดีประเภทใดที่ปรากฏขึ้นก่อนในการตอบสนองขั้นปฐมภูมิ?

โดยทั่วไป IgM จะถูกผลิตขึ้นก่อน ก่อนที่การเปลี่ยนคลาสจะสร้าง IgG และไอโซไทป์อื่นๆ นี่คือเหตุผลที่ IgM มักถูกตีความว่าเป็นเครื่องหมายของการสัมผัสเชื้อเมื่อเร็วๆ นี้

การเปลี่ยนคลาสทำให้แอนติบอดีจดจำแอนติเจนต่างไปจากเดิมหรือไม่?

ไม่ การรวมตัวใหม่เพื่อเปลี่ยนคลาสจะเปลี่ยนเฉพาะบริเวณคงที่ของสายหนักเท่านั้น ดังนั้นจึงเปลี่ยนประเภทและหน้าที่ของตัวกระตุ้น ส่วนบริเวณตัวแปรและความจำเพาะต่อแอนติเจนยังคงเดิม