จีโนมเปรียบเทียบและการอนุมานออร์โธล็อก

ความรู้ส่วนใหญ่เกี่ยวกับหน้าที่ของยีนในมนุษย์ได้มาจากการศึกษาในสิ่งมีชีวิตอื่น จีโนมเปรียบเทียบใช้ประโยชน์จากหลักการนี้โดยการเปรียบเทียบจีโนมในสิ่งมีชีวิตต่างสปีชีส์ และการอนุมานออร์โธล็อกจะระบุยีนที่สอดคล้องกัน ซึ่งเป็นยีนที่สืบทอดมาจากยีนบรรพบุรุษร่วมกันโดยการเกิดสปีชีส์ใหม่ เพื่อให้ความรู้ด้านหน้าที่สามารถถ่ายทอดจากสิ่งมีชีวิตต้นแบบมาสู่มนุษย์บนพื้นฐานวิวัฒนาการที่เป็นหลักการ

Definition

จีโนมเปรียบเทียบคือการเปรียบเทียบลำดับและเนื้อหาของจีโนมในสิ่งมีชีวิตต่างสปีชีส์เพื่อระบุคุณลักษณะที่ได้รับการอนุรักษ์และคุณลักษณะที่แตกต่างกัน และการอนุมานออร์โธล็อกคือการระบุออร์โธล็อก ซึ่งเป็นยีนในสิ่งมีชีวิตต่างสปีชีส์ที่มาจากยีนเดี่ยวในบรรพบุรุษร่วมกันล่าสุดผ่านการเกิดสปีชีส์ใหม่ ซึ่งแตกต่างจากพาราล็อกที่เกิดขึ้นจากการเพิ่มจำนวนยีน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดทางวิวัฒนาการที่เป็นพื้นฐานของการเปรียบเทียบข้ามสปีชีส์ (ความคล้ายคลึงกันทางวิวัฒนาการ (homology), ออร์โธโลกี (orthology) และ พาราโลกี (paralogy)) วิธีการที่ใช้ในการอนุมานความสัมพันธ์แบบออร์โธล็อก และบทบาทของการอนุมานเหล่านี้ในการถ่ายทอดหน้าที่และการศึกษาการอนุรักษ์ หัวข้อนี้เป็นแหล่งอ้างอิงและเนื้อหาเพื่อการศึกษา ไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างออร์โธล็อกและพาราล็อก และเหตุใดความแตกต่างนี้จึงมีความสำคัญต่อการอนุมานหน้าที่?
• ความสัมพันธ์แบบออร์โธล็อกอนุมานได้อย่างไรจากข้อมูลลำดับ?
• เมื่อใดที่หน้าที่ที่กำหนดในสปีชีส์หนึ่งสามารถถ่ายทอดไปยังอีกสปีชีส์หนึ่งได้?
• รูปแบบของการอนุรักษ์และการแยกจากกันสามารถเปิดเผยอะไรเกี่ยวกับหน้าที่ของยีนได้บ้าง?

Key concepts

• ความคล้ายคลึงกันทางวิวัฒนาการ (Homology), ออร์โธโลกี (orthology) และ พาราโลกี (paralogy)
• เหตุการณ์การเกิดสปีชีส์ใหม่เทียบกับการเพิ่มจำนวน
• การจัดเรียงลำดับและการค้นหาความคล้ายคลึงกัน
• การจับคู่ที่ดีที่สุดแบบซึ่งกันและกันและกลุ่มออร์โธล็อก
• การถ่ายทอดการระบุหน้าที่
• การอนุรักษ์ลำดับและข้อจำกัด

Mechanisms

การอนุมานเชิงเปรียบเทียบเริ่มต้นด้วยการจัดเรียงลำดับ (sequence alignment) ซึ่งเป็นการดำเนินการที่วัดปริมาณความคล้ายคลึงกันระหว่างลำดับต่างๆ โดยมีรูปแบบที่เป็นทางการโดยอัลกอริทึมการจัดเรียงลำดับทั่วโลกของ Needleman-Wunsch และอัลกอริทึมที่พัฒนาต่อมา เนื่องจากความคล้ายคลึงกันเพียงอย่างเดียวไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างความคล้ายคลึงกันทางวิวัฒนาการทั้งสองประเภทได้ ความแตกต่างที่ Fitch เสนอจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง: ออร์โธล็อกจะแยกจากกันเมื่อเกิดเหตุการณ์การเกิดสปีชีส์ใหม่และมักจะคงหน้าที่บรรพบุรุษไว้ ในขณะที่พาราล็อกจะแยกจากกันโดยการเพิ่มจำนวนและอาจได้รับบทบาทใหม่ วิธีการอนุมานจะนำความแตกต่างนี้ไปปฏิบัติจริง เช่น โดยการจับคู่ที่ดีที่สุดแบบซึ่งกันและกันระหว่างจีโนม โดยการจัดกลุ่มโปรตีนเป็นกลุ่มออร์โธล็อกดังเช่นใน Clusters of Orthologous Groups ยุคแรก หรือโดยการจัดกลุ่มแบบกราฟดังเช่นใน OrthoMCL เมื่อระบุออร์โธล็อกได้แล้ว การระบุหน้าที่สามารถถ่ายทอดระหว่างสปีชีส์ได้ด้วยความระมัดระวังที่เหมาะสม และรูปแบบของการอนุรักษ์ในจีโนมจำนวนมากจะบ่งชี้ว่าลำดับใดอยู่ภายใต้ข้อจำกัดด้านหน้าที่

Clinical relevance

การอนุมานออร์โธล็อกเป็นสิ่งที่ช่วยให้การค้นพบในสิ่งมีชีวิตต้นแบบสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับยีนของมนุษย์ได้ และการอนุรักษ์ข้ามสปีชีส์เป็นสัญญาณที่ใช้กันอย่างแพร่หลายถึงความสำคัญเชิงหน้าที่ในการตีความความแปรผัน หัวข้อนี้อธิบายถึงวิธีการอนุมานและใช้ความสัมพันธ์ข้ามสปีชีส์ เป็นการให้ข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การแยกความแตกต่างระหว่างออร์โธล็อกและพาราล็อกของ Walter Fitch ในปี 1970 ได้ให้คำศัพท์ที่จำเป็นแก่วิวัฒนาการชีววิทยาในการให้เหตุผลเกี่ยวกับหน้าที่ของยีนในสิ่งมีชีวิตต่างสปีชีส์ โดยอาศัยวิธีการจัดเรียงลำดับ เช่น Needleman-Wunsch (1970) เมื่อจีโนมที่สมบูรณ์เริ่มมีให้ใช้งานในช่วงปลายทศวรรษ 1990 กรอบการทำงานของ Clusters of Orthologous Groups (1997) ได้จัดระบบการเปรียบเทียบข้ามจีโนม และเครื่องมือการจัดกลุ่มแบบกราฟ เช่น OrthoMCL (2003) ได้ขยายการอนุมานออร์โธล็อกไปยังตระกูลยีนที่ซับซ้อนมากขึ้นของยูคาริโอต ทำให้การถ่ายทอดหน้าที่ขนาดใหญ่เป็นเรื่องปกติ

Debates

ออร์โธโลกีสามารถทำนายหน้าที่ที่เทียบเท่ากันได้อย่างน่าเชื่อถือหรือไม่?

การถ่ายทอดหน้าที่ข้ามสปีชีส์สันนิษฐานว่าออร์โธล็อกยังคงบทบาทบรรพบุรุษไว้ แต่การเพิ่มจำนวน การสูญเสีย และการแยกจากกันทำให้เรื่องนี้ซับซ้อน การแยกความแตกต่างระหว่างออร์โธล็อกและพาราล็อก และการตัดสินว่าหน้าที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้เมื่อใด ยังคงเป็นความท้าทายหลักทางระเบียบวิธี

Key figures

• Walter Fitch
• Eugene Koonin
• David Lipman
• David Roos

Seminal works

• fitch-1970
• tatusov-1997
• li-2003

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างออร์โธล็อกและพาราล็อก?

ออร์โธล็อกคือยีนในสิ่งมีชีวิตต่างสปีชีส์ที่สืบทอดมาจากยีนเดี่ยวในบรรพบุรุษร่วมกันล่าสุดผ่านการเกิดสปีชีส์ใหม่และมักจะคงหน้าที่เดิมไว้ ในขณะที่พาราล็อกเกิดขึ้นจากการเพิ่มจำนวนยีนภายในสายเลือดและอาจได้รับหน้าที่ใหม่ ความแตกต่างนี้มีความสำคัญเนื่องจากหน้าที่สามารถถ่ายทอดระหว่างออร์โธล็อกได้อย่างน่าเชื่อถือมากกว่า

เหตุใดการอนุรักษ์ลำดับข้ามสปีชีส์จึงถูกนำมาใช้ในการตีความความแปรผัน?

ตำแหน่งที่ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในสิ่งมีชีวิตหลายสปีชีส์มีแนวโน้มที่จะอยู่ภายใต้ข้อจำกัดด้านหน้าที่ ดังนั้นความแปรผันที่ตำแหน่งที่ได้รับการอนุรักษ์สูงจึงมีแนวโน้มที่จะรบกวนหน้าที่มากกว่าความแปรผันที่ตำแหน่งที่แตกต่างกันได้อย่างอิสระระหว่างสปีชีส์