การหลั่งสารสื่อประสาทที่ขึ้นกับแคลเซียมและพลวัตของถุงบรรจุสารสื่อประสาท

การหลั่งสารสื่อประสาทเป็นขั้นตอนก่อนไซแนปส์ของการส่งสัญญาณเคมี ซึ่งแคลเซียมที่เข้าสู่ปลายประสาทจะกระตุ้นการหลอมรวมของถุงบรรจุสารสื่อประสาทกับเยื่อหุ้มเซลล์ปฐมภูมิ ปฏิกิริยานี้เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว จำกัดอยู่ในบริเวณแอคทีฟโซน และขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของแคลเซียมอย่างมาก ดังนั้นพลวัตของถุงบรรจุสารสื่อประสาท — การเชื่อมต่อ, การเตรียมพร้อม, การหลอมรวม และการรีไซเคิล — จึงเป็นตัวกำหนดความเร็วและความน่าเชื่อถือของการส่งสัญญาณไซแนปส์

Definition

การหลั่งสารสื่อประสาทที่ขึ้นกับแคลเซียมคือการหลั่งออกนอกเซลล์ที่มีการควบคุมของสารที่บรรจุอยู่ในถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่บริเวณแอคทีฟโซนก่อนไซแนปส์ ซึ่งถูกกระตุ้นเมื่อแคลเซียมที่เข้าสู่เซลล์ผ่านช่องสัญญาณที่มีประตูควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าจับกับตัวรับรู้แคลเซียมในถุงบรรจุสารสื่อประสาทและขับเคลื่อนการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์ที่อาศัยโปรตีน SNARE

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมวงจรของถุงบรรจุสารสื่อประสาทและกลไกระดับโมเลกุลที่เชื่อมโยงการไหลเข้าของแคลเซียมก่อนไซแนปส์กับการหลั่งออกนอกเซลล์: โปรตีน SNARE ที่เกี่ยวข้องกับการหลอมรวม, ตัวรับรู้แคลเซียมซินแนปโตแทกมิน (synaptotagmin), การจัดระเบียบของแอคทีฟโซน และลักษณะเชิงควอนตัมของการหลั่งสารสื่อประสาท โดยจะพิจารณาสิ่งเหล่านี้ในเชิงสรีรวิทยา และไม่กล่าวถึงปริมาณยาทางเภสัชวิทยาหรือการจัดการทางคลินิก

Core questions

• การเข้าสู่ของแคลเซียมกระตุ้นการหลอมรวมของถุงบรรจุสารสื่อประสาทภายในหนึ่งมิลลิวินาทีได้อย่างไร?
• โปรตีนใดบ้างที่ประกอบเป็นกลไกการหลอมรวมและตัวรับรู้แคลเซียม?
• ถุงบรรจุสารสื่อประสาทถูกเชื่อมต่อ เตรียมพร้อม และรีไซเคิลที่แอคทีฟโซนได้อย่างไร?
• เหตุใดการหลั่งสารสื่อประสาทจึงถูกจัดระเบียบเป็นควอนตัมที่แยกจากกัน?

Key concepts

• วงจรของถุงบรรจุสารสื่อประสาท
• แอคทีฟโซน
• ช่องสัญญาณแคลเซียมที่มีประตูควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า
• สารเชิงซ้อน SNARE (ซินแนปโตเบรวิน, ซินแทกซิน, SNAP-25)
• ตัวรับรู้แคลเซียมซินแนปโตแทกมิน
• การเชื่อมต่อและการเตรียมพร้อมของถุงบรรจุสารสื่อประสาท
• กลุ่มถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่พร้อมหลั่ง
• การหลั่งเชิงควอนตัมและศักยะไฟฟ้าขนาดเล็ก

Key theories

สมมติฐาน SNARE ของการหลอมรวมเยื่อหุ้มเซลล์

การหลอมรวมเยื่อหุ้มเซลล์ถูกขับเคลื่อนโดยการประกบกันของสารเชิงซ้อนสี่เกลียวที่เกิดขึ้นระหว่างโปรตีนของถุงบรรจุสารสื่อประสาท (v-SNARE) และโปรตีนของเยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมาย (t-SNARE) ซึ่งจะดึงเยื่อหุ้มเซลล์ทั้งสองเข้าหากัน สารเชิงซ้อน SNARE ของไซแนปส์ได้รับการแก้ไขที่ความละเอียดระดับอะตอม

ซินแนปโตแทกมินเป็นตัวรับรู้แคลเซียม

ซินแนปโตแทกมิน ซึ่งเป็นโปรตีนในถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่จับกับแคลเซียม ทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้แคลเซียมอย่างรวดเร็วที่กระตุ้นการหลั่งพร้อมกัน โดยเชื่อมโยงกลไก SNARE เข้ากับสัญญาณแคลเซียมก่อนไซแนปส์

การหลั่งเชิงควอนตัม

สารสื่อประสาทจะถูกหลั่งออกมาเป็นชุดหน่วยที่สอดคล้องกับถุงบรรจุสารสื่อประสาทแต่ละถุง ซึ่งสังเกตได้จากศักยะไฟฟ้าหลังไซแนปส์ขนาดเล็กที่เกิดขึ้นเอง ดังนั้นการหลั่งที่ถูกกระตุ้นจึงสะท้อนถึงจำนวนควอนตัมที่ถูกปล่อยออกมา

Mechanisms

ศักยะกิจกรรมจะเปิดช่องสัญญาณแคลเซียมที่มีประตูควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าที่รวมกลุ่มกันอยู่ที่แอคทีฟโซน ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในบริเวณใกล้เคียงกับถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่เชื่อมต่ออยู่ แคลเซียมจะจับกับซินแนปโตแทกมินบนถุงบรรจุสารสื่อประสาท ซึ่งเมื่อทำงานร่วมกับสารเชิงซ้อน SNARE ที่ประกอบขึ้น (ซินแนปโตเบรวิน (synaptobrevin) บนถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่จับคู่กับซินแทกซิน (syntaxin) และ SNAP-25 บนเยื่อหุ้มเซลล์ปฐมภูมิ) จะกระตุ้นการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์อย่างรวดเร็วและการหลั่งสารสื่อประสาทที่บรรจุอยู่ในถุงบรรจุสารสื่อประสาท ถุงบรรจุสารสื่อประสาทจะถูกเชื่อมต่อและเตรียมพร้อมที่แอคทีฟโซนเพื่อให้พร้อมสำหรับการหลอมรวม หลังจากหลอมรวมแล้ว เยื่อหุ้มเซลล์จะถูกนำกลับมาใช้ใหม่และเติมสารสื่อประสาทใหม่ เพื่อสร้างกลุ่มถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่พร้อมหลั่ง เนื่องจากถุงบรรจุสารสื่อประสาทแต่ละถุงจะส่งสารสื่อประสาทในปริมาณที่ค่อนข้างคงที่ สัญญาณหลังไซแนปส์จึงแปรผันตามจำนวนถุงบรรจุสารสื่อประสาทที่หลอมรวม

Clinical relevance

กลไกการหลั่งสารสื่อประสาทเป็นเป้าหมายของสารพิษหลายชนิดและของความผิดปกติของการส่งสัญญาณประสาทและกล้ามเนื้อและไซแนปส์ เนื่องจากโปรตีน SNARE ที่ถูกตัดหรือการปิดกั้นช่องสัญญาณแคลเซียมก่อนไซแนปส์จะขัดขวางการหลั่งสารสื่อประสาท บทความนี้อธิบายสรีรวิทยาพื้นฐานที่สารและภาวะดังกล่าวส่งผลกระทบ และไม่ใช่แนวทางในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

ลักษณะเชิงควอนตัมของการหลั่งสารสื่อประสาทได้รับการยืนยันโดย Katz และคณะที่รอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อในช่วงทศวรรษ 1950 ตั้งแต่ปลายทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา ส่วนประกอบระดับโมเลกุลได้รับการระบุ — โปรตีน SNARE ซึ่งสารเชิงซ้อนไซแนปส์ได้รับการตกผลึกในปี 1998 และซินแนปโตแทกมิน ซึ่งถูกเสนอให้เป็นตัวรับรู้แคลเซียมในปี 1992 — ซึ่งได้สร้างคำอธิบายระดับโมเลกุลสมัยใหม่ของการหลั่งออกนอกเซลล์ที่ถูกกระตุ้นด้วยแคลเซียม

Key figures

• Bernard Katz
• Thomas Südhof
• Reinhard Jahn

Seminal works

• fatt-katz-1952
• brose-1992
• sutton-1998
• sudhof-2013

Frequently asked questions

เหตุใดการหลั่งสารสื่อประสาทจึงไวต่อแคลเซียมมาก?

การกระตุ้นต้องใช้แคลเซียมหลายไอออนในการจับกับซินแนปโตแทกมินซึ่งเป็นตัวรับรู้ในถุงบรรจุสารสื่อประสาท ดังนั้นอัตราการหลั่งจึงเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วตามความเข้มข้นของแคลเซียมในบริเวณที่เกิดจากการเปิดช่องสัญญาณ

ควอนตัมของสารสื่อประสาทคืออะไร?

คือปริมาณของสารสื่อประสาทที่บรรจุอยู่ในถุงบรรจุสารสื่อประสาทแต่ละถุง การหลอมรวมที่เกิดขึ้นเองของถุงบรรจุสารสื่อประสาทหนึ่งถุงจะสร้างศักยะไฟฟ้าหลังไซแนปส์ขนาดเล็ก และการตอบสนองที่ถูกกระตุ้นจะประกอบขึ้นจากจำนวนเต็มของควอนตัมดังกล่าว