Wapatanaji wa Mfumo wa Homologasi na Ujumuishaji wa Mwisho Usio wa Homologasi

Kuvunjika kwa pande mbili husababisha nyuzi zote mbili za heliksi ya DNA na, ikirekebishwa vibaya, inaweza kusababisha upotezaji wa nyenzo za urithi au upatanisho upya wa kromosomu. Seli hurekebisha uvunjifu kama huo kwa njia kuu mbili: ushirikiano wa homologasi, ambao unanakili mpangilio kutoka kwa kiolezo cha homologasi kilicho kamili na kwa kiasi kikubwa hauna makosa, na ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi, ambao unajumuisha tena ncha zilizovunjika moja kwa moja na unaweza kutenda wakati wowote lakini unaweza kuleta mabadiliko madogo kwenye kiunganishi.

Definition

Ushirikiano wa homologasi (HR) unarekebisha uvunjifu wa pande mbili kwa kutumia mpangilio wa DNA wa homologasi, kwa kawaida kromatidi dada, kama kiolezo cha utengenezaji upya sahihi, wakati ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi (NHEJ) unaukarabati kwa kuunganisha moja kwa moja ncha zilizovunjika na mahitaji madogo au hakuna ya ushirikiano wa mpangilio.

Scope

Ingizo hili linatoa ulinganisho wa njia mbili za ukarabati wa uvunjifu wa pande mbili, ikijumuisha hatua za kila moja, jukumu la kukata ncha katika kuelekeza uchaguzi wa njia, na ushawishi wa awamu ya mzunguko wa seli juu ya njia ipi inatawala. Ni marejeleo ya kimakanika na haitoi mwongozo wa kimatibabu.

Core questions

• Je, kila njia inarekebishaje uvunjifu wa pande mbili?
• Ni nini huamua kama uvunjifu utarekebishwa na ushirikiano au kwa ujumuishaji wa ncha?
• Kwa nini ushirikiano wa homologasi kwa ujumla ni sahihi na ujumuishaji wa ncha wakati mwingine si sahihi?
• Je, mzunguko wa seli unaathirije uchaguzi wa njia?

Key concepts

• Uvunjifu wa pande mbili
• Kukata ncha
• Kiolezo cha homologasi (kromatidi dada)
• Uvamizi wa nyuzi
• Ujumuishaji wa moja kwa moja wa ncha
• Uchaguzi wa njia unaotegemea mzunguko wa seli
• Ukarabati usio na makosa dhidi ya wenye makosa
• Upatanisho upya wa kromosomu

Mechanisms

Uchaguzi wa njia huamuliwa kwa kiasi kikubwa na ikiwa ncha zilizovunjika zimekatwa. Katika ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi, ncha hufungwa na kuchakatwa kidogo kisha kuunganishwa moja kwa moja; Lieber anaelezea jinsi njia hii inavyoweza kufanya kazi katika mzunguko wote wa seli na ndiyo njia kuu katika seli za mamalia, kwa gharama ya kubadilisha mpangilio kwenye kiunganishi mara kwa mara. Katika ushirikiano wa homologasi, ncha hukatwa ili kufichua DNA yenye nyuzi moja, ambayo kisha huvamia kiolezo cha homologasi, kwa kawaida kromatidi dada, ili kuandaa utengenezaji upya sahihi; Jasin na Rothstein wanaeleza kwa undani jinsi kutumia nakala kamili ya mpangilio kunavyofanya njia hii kwa kiasi kikubwa kuwa isiyo na makosa. Branzei na Foiani wanaeleza kwa nini uchaguzi unahusishwa na mzunguko wa seli: ushirikiano wa homologasi unapendelewa katika awamu za S na G2 wakati kromatidi dada inapatikana kama kiolezo, wakati ujumuishaji wa ncha unaweza kutenda wakati hakuna kiolezo kama hicho kinachopatikana.

Clinical relevance

Vipengele vya ushirikiano wa homologasi, ikiwa ni pamoja na BRCA1 na BRCA2, ni vizuizi vya uvimbe ambavyo kupoteza kwake kunahusishwa na tabia mbaya ya saratani ya kurithi na kwa unyeti wa uvimbe kwa baadhi ya mawakala wanaoharibu DNA na wanaolengwa; ingizo hili linaelezea ushirikiano huu kama usuli wa kimakanika na si kama mwongozo wa utambuzi au matibabu ya mtu yeyote.

History

Ushirikiano wa homologasi ulieleweka kwanza kupitia masomo ya kijenetiki ya meiosis na ushirikiano wa vijidudu, na jukumu lake katika kurekebisha uvunjifu wa pande mbili wa kromosomu lilianzishwa katika chachu na kisha katika seli za mamalia. Vipengele vya molekuli vya ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi vilifafanuliwa kwa sehemu kupitia wanyama wenye unyeti wa mionzi na wasio na kinga, kwani njia hiyo pia inajumuisha uvunjifu unaotokana na upatanisho upya wa jeni la kingamwili, na njia hizo mbili baadaye ziliwekwa ndani ya mwitikio mpana wa uharibifu wa DNA.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Kwa nini ushirikiano wa homologasi unachukuliwa kuwa sahihi zaidi kuliko ujumuishaji wa ncha?

Ushirikiano wa homologasi unanakili mpangilio unaokosekana kutoka kwa kiolezo cha homologasi kilicho kamili, kwa kawaida kromatidi dada, ili mpangilio wa asili urejeshwe, wakati ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi unajumuisha tena ncha moja kwa moja na unaweza kuongeza au kuondoa nukleotidi chache kwenye kiunganishi.

Je, seli hutumia njia ipi wakati gani?

Ushirikiano wa homologasi unapendelewa katika awamu za S na G2 wakati kromatidi dada inapatikana kama kiolezo, wakati ujumuishaji wa mwisho usio wa homologasi unaweza kufanya kazi katika mzunguko wote wa seli, ikiwa ni pamoja na wakati hakuna kiolezo kinachopatikana.