Transkriptionsfaktorer och trans-agerande reglering

Transkriptionsfaktorer är proteiner som binder specifika DNA-sekvenser och kontrollerar transkriptionshastigheten, och verkar i trans eftersom de är diffunderbara produkter som kan reglera alla målgener som bär deras bindningsställe. De är de huvudsakliga beslutsfattarna för genuttryck, och integrerar cellulära signaler till aktivering eller repression av genprogram.

Definition

Transkriptionsfaktorer är proteiner som binder till specifika DNA-sekvenser och därmed kontrollerar överföringen (transkriptionen) av genetisk information från DNA till RNA, och fungerar som trans-agerande regulatorer som aktiverar eller represserar sina målgener.

Scope

Ämnet täcker sekvensspecifika DNA-bindande transkriptionsfaktorer, deras DNA-bindande och aktiverande/repressiva domäner, hur de är organiserade i strukturella familjer, och hur de rekryterar eller blockerar den basala maskineriet och kofaktorer. Det skiljer dessa trans-agerande proteiner från de cis-agerande DNA-elementen de läser, och från de generella faktorerna i det basala maskineriet. Behandlingen är referens-pedagogisk.

Core questions

• Hur känner transkriptionsfaktorer igen sina specifika DNA-målsekvenser?
• Hur ökar eller minskar en bunden faktor transkriptionen av sin målgen?
• Hur är transkriptionsfaktorer organiserade i familjer, och hur många kodar ett genom för?

Key concepts

• Sekvensspecifik DNA-bindande domän
• Aktiverings- och repressionsdomäner
• DNA-bindande strukturella familjer (t.ex. zinkfinger, homeodomain, basic helix-loop-helix, leucinzipper)
• Aktivatorer och repressorer
• Koaktivatorer och korepressorer
• Kombinatorisk kontroll
• ChIP-seq-kartläggning av bindningsställen

Key theories

Operonmodellen och regulatoriska proteiner

Jacob och Monod föreslog att diffunderbara regulatoriska proteiner verkar på specifika operatorsekvenser för att slå på eller av geners transkription, och introducerade konceptet trans-agerande reglering som ligger till grund för transkriptionsfaktorbiologi.

Mechanisms

En transkriptionsfaktor använder en DNA-bindande domän för att känna igen en kort specifik sekvens och en separat effektor-domän för att verka på transkriptionen. Aktivatorer rekryterar koaktivatorer och det basala maskineriet och kan hjälpa till att öppna kromatin, medan repressorer blockerar rekrytering, rekryterar korepressorer eller kompakterar kromatin. Eftersom många faktorer binder överlappande ställen och verkar tillsammans, ställs genuttrycket kombinatoriskt in av den specifika uppsättning faktorer som finns närvarande. Genomomfattande bindningskartor erhållna genom kromatinimmunutfällningssekvensering har katalogiserat var faktorer binder, och kurering av DNA-bindande proteiner har definierat det mänskliga komplementet av transkriptionsfaktorer och deras familjer.

Clinical relevance

Transkriptionsfaktorer är centrala för utveckling och homeostas, och deras felreglering eller mutation bidrar till cancer och utvecklingsstörningar; de är en omfattande studerad, om än historiskt svår, klass av läkemedelsmål. Denna post beskriver deras biologi på en referensnivå och utgör inte grunden för individuella behandlingsbeslut.

History

Idén om diffunderbara regulatoriska proteiner som verkar på specifika DNA-ställen uppstod från 1961 års operonmodell. Senare strukturellt arbete definierade de stora DNA-bindande familjerna, och under den genomiska eran katalogiserade systematiska folkräkningar (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) det mänskliga transkriptionsfaktorrepertoaret medan ChIP-baserade metoder kartlade deras bindning genom hela genomet.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Varför kallas transkriptionsfaktorer trans-agerande?

De är diffunderbara proteiner som kodas någon annanstans i genomet och som kan verka på alla målgener som bär deras bindningssekvens, i motsats till cis-agerande DNA-element, som endast reglerar gener på samma molekyl.

Hur hittar transkriptionsfaktorer sina specifika ställen i ett stort genom?

Varje faktor har en DNA-bindande domän som känner igen ett kort sekvensmotiv, och specificitet skärps genom kombinatorisk bindning med partnerfaktorer och genom tillgängligheten av DNA i kromatin.