Alkylerande medel: mekanismer och klasser

Alkylerande medel är cytotoxiska läkemedel som verkar genom att kovalent överföra alkylgrupper till DNA, vilket genererar addukt och korslänkningar som blockerar replikation och slutligen dödar cellen. De innefattar kvävesenapsgaser, nitrosoureamедel, alkylsulfonater, triazener och platinakomplexer (som verkar alkyleringslikt genom att bilda DNA-addukt), och de är i stor utsträckning verksamma oavsett cellcykelfas.

Definition

Ett alkylerande medel är en reaktiv förening som donerar en alkylgrupp till nukleofila atomer på DNA-baser, viktigast N7-positionen på guanin, och genererar addukt och, för bifunktionella medel, interstrand- eller intrastrandkorslänkningar som hämmar DNA-replikation och transkription.

Scope

Detta uppslag täcker kemin bakom DNA-alkylering, distinktionen mellan mono- och bifunktionella medel, de viktigaste strukturella klasserna och de allmänna principerna för resistens. Det är ett farmakologiskt referensämne och behandlar inte val, dosering eller administrering av specifika medel.

Core questions

• Vilka atomer på DNA är de huvudsakliga målen för alkylering?
• Hur skiljer sig mono- och bifunktionella alkylerande medel i sina effekter?
• Vilka strukturella klasser grupperas under alkylerande medel?
• Varför betraktas dessa medel som cellcykelospecifika?
• Vilka mekanismer gör att celler kan motstå alkylerande medel?

Key concepts

• DNA-alkylering vid guanin N7
• Interstrand- och intrastrandkorslänkningar
• Monofunktionella kontra bifunktionella medel
• Kvävesenapsgaser
• Nitrosourеamedel
• Platinakomplexer
• DNA-reparationsmedierad resistens

Mechanisms

Alkylerande medel genererar eller utgör elektrofila species som kovalent binder till nukleofila platser i DNA. Det mest reaktiva målet är N7-positionen på guanin, även om andra baspositioner och fosfatskelettet också kan modifieras. Monofunktionella medel bildar enkla addukt, medan bifunktionella medel har två reaktiva grupper och kan brygga två baser, vilket skapar interstrand- eller intrastrandkorslänkningar som fysiskt blockerar strandsepeреring under replikation. Den resulterande skadan stoppar replikationsgafflar och utlöser cellдöd om den inte repareras. Eftersom kemin inte är beroende av aktiv DNA-syntes verkar alkylerande medel på celler i samtliga cellcykelfaser, vilket gör dem brett cellcykelospecifika. Resistens uppkommer vanligen genom förstärkt DNA-reparation, ökade intracellulära tioler som avfångar reaktiva species och nedsatt läkemedelsupptag (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Alkylerande medel är kärnkomponenter i många klassiska kemoterapi-regimer, och deras gemensamma mekanism förklarar karaktäristiska toxicitetsprofiler mot prolifererande vävnader liksom den sedan länge kända risken för sekundär malignitet till följd av DNA-skada. Detta ämne ger den mekanistiska bakgrunden för att bedöma onkologisk farmakologi; det ger inga behandlingsrekommendationer.

Evidence & guidelines

Mekanismerna för DNA-alkylering och klassificeringen av dessa medel är etablerad läroboksfarmakologi beskriven i standardreferenser som Goodman & Gilman. Mekanistiska genomgångar av DNA-skadande kemoterapi placerar alkylerande medel i det bredare landskapet av medel som angriper DNA-integritet och -topologi (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

Den kliniska användningen av alkylerande medel växte fram ur observationer under världskrigen om att senapsgas orsakade uttalad benmärgssuppression. Detta föranledde de första försöken med kvävesenapsgas mot lymfom på 1940-talet, vilket etablerade alkylerandekemi som en medveten antitumörstrategi och lade grunden för den efterföljande utvecklingen av nitrosourеamedel, platinakomplex och andra klasser (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Vad är den viktigaste platsen på DNA som alkylerande medel angriper?

N7-positionen på guanin är det huvudsakliga målet, och modifiering där, särskilt de korslänkningar som bildas av bifunktionella medel, är central för den cytotoxiska effekten.

Varför kallas alkylerande medel cellcykelospecifika?

Deras kemiska reaktion med DNA kräver inte att cellen aktivt syntetiserar DNA, varför de kan skada celler i vilket som helst cellcykelfas, till skillnad från medel som enbart verkar under S-fasen.