Alelna nomenklatura i haplotipizacija

Farmakogeni se opisuju ne samo pojedinačnim varijantama, već imenovanim haplotipovima — kombinacijama varijanti koje se zajedno nasleđuju — primenom sistema zvezdanih alela u kojem je referentni alel *1, a svaki definisani varijantni haplotip dobija sopstveni broj. Ova zajednička konvencija imenovanja omogućava laboratorijama, bazama podataka i smernicama da nedvosmisleno upućuju na isti alel. Ova tema bavi se načinom na koji se haplotipovi farmakogena definišu, imenuju i sklapaju u diplotype.

Definition

Alelna nomenklatura farmakogena je standardizovano imenovanje haplotipova — skupova sekvencnih varijanti koje se zajedno nasleđuju na istom hromozomu — uobičajeno primenom naziva gena praćenog zvezdicom i brojem (zvezdani alel); haplotipizacija je postupak utvrđivanja koje haplotipove određena osoba nosi.

Scope

Tema obuhvata nomenklaturu zvezdanih alela (asterisk), pojam haplotipa kao skupa ko-nasleđenih varijanti, postupak haplotipizacije i identifikacije diplotypa iz podataka genotipizacije, te ulogu kuriranih nomenklaturnih resursa u održavanju konzistentnosti definicija alela. Reč je o referentnom materijalu o konvencijama imenovanja koji ne pruža smernice specifične za pojedine lekove.

Core questions

• Šta je haplotip i po čemu se razlikuje od pojedinačne varijante?
• Kako sistem zvezdanih alela imenuje haplotipove farmakogena?
• Kako se diplotyp osobe određuje na osnovu podataka genotipizacije?
• Zašto je zajednička, kurirana nomenklatura neophodna u laboratorijama i bazama podataka?

Key concepts

• Haplotip (ko-nasleđeni skup varijanti)
• Nomenklatura zvezdanih (asterisk) alela
• Referentni alel (*1) i definisani varijantni aleli
• Diplotyp (par haplotipova)
• Faziranje haplotipova i identifikacija diplotypa
• Kurirani resursi za definiciju alela

Mechanisms

Haplotip farmakogena definisan je jednom ili više sekvencnih varijanti koje zajedno putuju na hromozomu; svakom distinktnom, priznatom haplotipu dodeljuje se oznaka zvezdanog alela, a *1 konvencionalno označava referentni alel (normalnih funkcija). Određivanje diplotypa pojedinca podrazumeva identifikaciju dva haplotipa koje nosi, što zahteva razrešavanje koje varijante leže na istom hromozomu (faziranje) — jednostavno kada varijante jedinstveno definišu alel, ali složenije kada treba uzeti u obzir nekoliko varijanti zajedno. Kurirane baze podataka čuvaju definicije, tako da isti zvezdani alel znači isti skup varijanti svuda gde se koristi, a svaki alel može biti povezan s dodeljenom funkcijom.

Clinical relevance

Konzistentna nomenklatura alela temelj je koji omogućava reproduktibilnu primenu predviđanja metabolizatorskog fenotipa i smernica gen-lek, budući da poziv fenotipa zavisi od ispravne identifikacije prisutnih haplotipova. Kao referentni sadržaj, ova tema objašnjava sistem imenovanja i haplotipizacije; ne pruža uputstva za propisivanje lekova, koja su u nadležnosti validiranih kliničkih smernica što ih primenjuju kvalifikovani kliničari.

Epidemiology

Skup uočenih haplotipova i njihove frekvencije razlikuju se između ancestralnih populacija, a neki zvezdani aleli su česti u jednoj populaciji a retki u drugoj; sveobuhvatni nomenklaturni resursi teže da obuhvate tu raznolikost kako bi haplotipizacija bila tačna u svim grupama.

History

Imenovanje zvezdanim alelima nastalo je s enzimima citohroma P450 i godinama se održavalo putem posebnih stranica s nomenklaturom alela. Godine 2018. starešinstvo nad nomenklaturom humanih CYP alela prešlo je na konzorcijum PharmVar (Pharmacogene Variation), koji danas služi kao centralni, verzionisani repozitorijum definicija haplotipova farmakogena, radeći zajedno s resursima znanja kao što je PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Šta znači zvezdani alel kao što je CYP2C19*2?

To je imenovan haplotip: definisana kombinacija sekvencnih varijanti u genu CYP2C19 koja je katalogizovana i kojoj su dodeljeni broj i funkcija, što laboratorijama i smernicama omogućava konzistentno upućivanje na njega.

Zašto haplotipizacija zahteva više od čitanja pojedinačnih varijanti?

Budući da je alel definisan varijantama koje se zajedno nasleđuju na istom hromozomu, određivanje haplotipa može zahtevati faziranje — utvrđivanje prisutne kombinacije — a ne samo navođenje svake varijante zasebno.