Neželjene reakcije na lekove i farmakogenomika

Neželjene reakcije na lekove su nenamerne i štetne reakcije na lekove primenjene u normalnim dozama, a odgovorne su za znatan udeo bolničkih prijema i morbiditeta hospitalizovanih pacijenata. Farmakogenomika proučava kako nasleđena varijacija u genima koji upravljaju metabolizmom lekova, transportom, ciljevima i imunološkim prepoznavanjem oblikuje to ko razvija ove reakcije, pružajući genetsko objašnjenje za neke reakcije koje su nekada bile smatrane nepredvidivim.

Definition

Neželjene reakcije na lekove i farmakogenomika je oblast koja proučava kako genetska varijacija doprinosi štetnim, nenamernim reakcijama na lekove, obuhvatajući zavisne od doze (tip A) i idiosinkratske ili imunoposredovane (tip B) reakcije, kao i nasledne faktore koji utiču na njihov rizik.

Scope

Ova oblast orijentiše čitaoca prema preseku bezbednosti lekova i humane genetike: opterećenje i klasifikacija neželjenih reakcija na lekove, HLA aleli koji predisponiraju za teške imunoposredovane reakcije, farmakokineticke i farmakodinamske genske varijante koje menjaju izloženost i efekat, idiosinkratske reakcije, interakcije lekova modulisane genotipom i uloga hemijski reaktivnih metabolita. Reč je o referentno-obrazovnom pregledu doprinosa genetskih faktora toksičnosti lekova, a ne o vodiču za propisivanje ili individualnog upravljanja pacijentima.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Koje neželjene reakcije na lekove imaju prepoznatljivu genetsku osnovu, a koje ostaju neobjašnjene?
• Kako HLA aleli i varijante enzima za metabolizam lekova povećavaju rizik od specifičnih reakcija?
• Kada genetski podaci mogu smisleno razlikovati zavisnu od doze od idiosinkratske toksičnosti?
• Kako reaktivni metaboliti i imunska aktivacija povezuju genotip s kliničkom štetom?

Key concepts

• Tip A (zavisne od doze) nasuprot tipu B (idiosinkratske) neželjenih reakcija
• Farmakokinetičke nasuprot farmakodinamskim genetskim varijacijama
• Imunoposredovane reakcije vezane za HLA
• Stvaranje reaktivnih metabolita i bioaktivacija
• Interakcije lekova modulisane genotipom
• Prediktivni genetski skrining i klinička implementacija

Mechanisms

Genetski doprinosi neželjenim reakcijama na lekove deluju kroz nekoliko puteva. Varijante u enzimima za metabolizam lekova i transporterima menjaju sistemsku izloženost, tako da loši metabolizatori akumuliraju matični lek ili aktivne metabolite i razvijaju koncentracijski zavisnu toksičnost, dok ultrabrzi metabolizatori mogu stvarati prevelike količine aktivnog metabolita. Varijante u ciljevima lekova menjaju farmakodinamsku osetljivost. Poseban imunološki put uključuje alele humanog leukocitnog antigena koji prezentuju specifične lekove ili njihove metabolite T limfocitima, pokrećući tešku preosetljivost. Mnoge ozbiljne reakcije takođe zavise od bioaktivacije leka u hemijski reaktivni metabolit koji stvara haptene s proteinima ili izaziva oksidativni stres, povežujući metabolizam, imunološko prepoznavanje i oštećenje tkiva.

Clinical relevance

Neželjene reakcije na lekove velik su i delom prevenibilan uzrok štete za pacijente, a farmakogenomska saznanja su neke reakcije ranije označene kao idiosinkratske preokrenula u genetski predvidive. Ova oblast pomaže čitaocima da razumeju zašto su neki pacijenti izloženi višem genetskom riziku i kako se generišu i procenjuju dokazi za prediktivni skrining; opisuje mehanizme i dokaze i ne može se koristiti kao zamena za klinički sud, odluke o propisivanju ili individualizovanu negu.

Epidemiology

Neželjene reakcije na lekove su učestale: velika britanska prospektivna studija pripisala je otprilike 1 od 16 bolničkih prijema neželjenim reakcijama na lek, za koje je ocenjeno da su u većini slučajeva bile bar delom izbežive. Genetski uslovljene teške reakcije, poput hiperosetljivosti na abakavir ili teških kožnih reakcija uzrokovanih karbamazepinom, pojedinačno su manje učestale, ali nose visok morbiditet i mortalitet, a prevalencija relevantnih rizičnih alela znatno varira između populacija različitog porekla.

Evidence & guidelines

Dokazi u ovoj oblasti kreću se od prospektivnih kohorti koje procenjuju ukupno opterećenje neželjenim reakcijama do randomizovanih studija skrininga poput PREDICT-1, koja je pokazala da prospektivni skrining na HLA-B*57:01 smanjuje hiperosetljivost na abakavir. Konzorcijum za implementaciju kliničke farmakogenetike objavljuje recenzirane smernice koje verifikovane geno-lekarske asocijacije prevode u strukturisane preporuke, ilustrujući kako genetska otkrića prelaze u praksu, ostajući izvan okvira individualizovanih saveta ovde.

History

Spoznaja da su neke reakcije na lekove nasledne razvila se iz farmakogenetike sredinom dvadesetog veka, ali do modernog spajanja s bezbednošću lekova došlo je s celogenomskim i HLA asocijacionim studijama 2000-ih. Identifikacija HLA-B*57:01 za hiperosetljivost na abakavir i HLA-B*15:02 za Stevens-Johnsonov sindrom uzrokovan karbamazepinom, a potom studija skrininga PREDICT-1, utvrdile su da genetsko testiranje može sprečiti određene teške reakcije i pokrenule razvoj smernica za implementaciju.

Debates

Koliko široko treba primenjivati genetski skrining pre propisivanja?

Skrining je isplativ i preporučen za nekoliko visoko-uticajnih geno-lekarskih parova, ali proširenje rutinskog testiranja na veći broj asocijacija pokreće pitanja o prediktivnoj vrednosti, razlikama u učestalosti alela između populacija i troškovima implementacije.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Da li su sve neželjene reakcije na lekove genetske?

Ne. Mnoge reakcije zavise od doze ili su uslovljene starenjem, funkcijom organa i istovremeno primenjenim lekovima. Farmakogenomika objašnjava smisleni podskup, posebno neke teške imunoposredovane i reakcije vezane za metabolizam, ali je samo jedan od više doprinositeljskih faktora.

U čemu se farmakogenomika razlikuje od farmakogenetike u ovom kontekstu?

Farmakogenetika se tradicionalno odnosi na efekte jednog gena na odgovor na lek, dok farmakogenomika zauzima pogled na čitav genom; u kontekstu neželjenih reakcija ova dva termina se često koriste naizmenično kako bi se opisao uticaj nasleđene varijacije na toksičnost lekova.