Ubrzano ispitivanje stabilnosti

Ubrzano ispitivanje stabilnosti izlaže lekovitu supstanciju ili preparat povišenoj temperaturi i vlažnosti (a ponekad i svetlosti ili oksidansima) kako bi razgradnja nastupila brže nego pri normalnom čuvanju. Merenjem brzine promene pod ovim stresnim uslovima i primenom kinetičkih odnosa kao što je Arheniusova jednačina, istraživači mogu predvideti dugoročno ponašanje i rano u razvoju identifikovati verovatne načine otkazivanja.

Definition

Ubrzano ispitivanje stabilnosti je proučavanje lekovite supstancije ili preparata u preteranim uslovima čuvanja, osmišljeno radi povećanja brzine hemijske ili fizičke razgradnje kako bi se dugotrajna stabilnost i verovatni rok trajanja mogli predvideti iz kraćih studija.

Scope

Tema pokriva osnove i dizajn ubrzanih i stresnih studija, kinetičku osnovu (posebno temperaturnu zavisnost putem Arheniusove jednačine) za ekstrapolaciju na ambijentalno čuvanje, savremene modelske pristupe kao što su programi zasnovani na izokonverziji, i granice ekstrapolacije. Tretira se kao metodologija stabilnosti, a ne klinička smernica.

Core questions

• Kako povišena temperatura i vlažnost ubrzavaju razgradnju, i kako se to kvantifikuje?
• Kako Arheniusov odnos i srodni modeli mogu ekstrapolovati ubrzane podatke na normalno čuvanje?
• Kada je ubrzano predviđanje pouzdano, i gde se raspada?

Key concepts

• Stresni (iznuđeni) uslovi
• Arheniusova jednačina i energija aktivacije
• Temperaturna i vlažnosna zavisnost razgradnje
• Modelovanje izokonverzijom
• Program ubrzane procene stabilnosti (ASAP)
• Ekstrapolacija na dugoročno čuvanje
• Neizvesnost predviđanja i validacija

Mechanisms

Brzine većine hemijskih razgradnji rastu sa temperaturom, a mnoge zavise i od vlažnosti; ubrzano ispitivanje to iskorišćava držanjem uzoraka u uslovima kao što su povišena temperatura i relativna vlažnost kako bi se vremenski okvir promene kompresovao. Arheniusova jednačina dovodi u vezu konstantu brzine razgradnje sa temperaturom kroz energiju aktivacije, što omogućava ekstrapolaciju brzina izmerenih pri nekoliko stresnih uslova na brzinu koja se očekuje pri ambijentalnom čuvanju. Savremeni programi kao što je Program ubrzane procene stabilnosti (ASAP) koriste pristup izokonverzije — merenje vremena potrebnog za dostizanje fiksnog nivoa razgradnje u različitim uslovima — zajedno sa Arheniusovim modelom modifikovanim za vlažnost, kako bi se procenio rok trajanja i kvantifikovalo prediktivno neizvesnost.

Clinical relevance

Ubrzano ispitivanje je način na koji razvojni timovi dobijaju rane dokaze o tome koliko dugo će lek verovatno ostati unutar specifikacija, informišući izbore čuvanja i pakovanja pre nego što postoje potpuni dugoročni podaci. Opisuje principe korišćene za dobijanje dokaza o roku trajanja i nije osnova za individualne odluke o lečenju.

Evidence & guidelines

Ubrzani i intermedijarni uslovi čuvanja definisani su unutar ICH Q1A okvira pored dugoročnog ispitivanja, a stresno ispitivanje se koristi za karakterizaciju puteva razgradnje. Prediktivni pristupi zasnovani na izokonverziji, kao što je ASAP, proširuju ovo kvantifikujući rok trajanja i njegovu neizvesnost iz kratkih visokostresnih studija, mada regulatorni rok trajanja i dalje počiva na potvrđujućim dugoročnim podacima.

History

Ubrzano predviđanje razvilo se iz primene Arheniusove kinetike na razgradnju lekova sredinom dvadesetog veka, što je opravdalo korišćenje podataka pri povišenoj temperaturi za procenu roka trajanja pri ambijentu. ICH je kasnije kodifikovao ubrzane i intermedijarne uslove, a u dvehiljaditim godinama programi zasnovani na izokonverziji dodali su termine za vlažnost i eksplicitne procene neizvesnosti, precizirajući predviđanje iz kratkih studija.

Debates

Koliko je pouzdan rok trajanja predviđen samo na osnovu ubrzanih podataka?

Kinetički modeli mogu proceniti rok trajanja iz kratkih visokostresnih studija, ali ekstrapolacija može biti pogrešna kada se mehanizmi razgradnje ili fizička stanja menjaju između stresnih i uslova čuvanja, pa uloga ubrzanog predviđanja u odnosu na dugoročne podatke ostaje predmet rasprave.

Key figures

• Kenneth C. Waterman
• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella

Seminal works

• waterman-2009
• waterman-2011
• fan-2014

Frequently asked questions

Zašto ubrzano ispitivanje koristi visoku temperaturu i vlažnost?

Viša temperatura i vlažnost ubrzavaju većinu reakcija razgradnje, pa se načini otkazivanja pojavljuju brže; izmerene brzine se zatim mogu ekstrapolovati na normalno čuvanje korišćenjem kinetičkih odnosa kao što je Arheniusova jednačina.

Da li se rok trajanja može odrediti samo na osnovu ubrzanih podataka?

Ubrzani podaci podržavaju rano predviđanje roka trajanja, ali označeni rok isteka generalno se oslanja na potvrđujuće dugoročne studije, jer ekstrapolacija može biti obmanjujuća kada se mehanizam razgradnje razlikuje između stresnih i uslova čuvanja.