Конформационная динамика и аллостерия

Как макромолекулы перемещаются между конформациями и как связывание в одном сайте изменяет активность в удаленном сайте посредством сопряженных конформационных равновесий.

Definition

Конформационная динамика — это термически обусловленные движения макромолекулы между ее доступными структурами; аллостерия — это регуляция активности в одном сайте событием в пространственно отличном сайте, опосредованная этими конформационными изменениями.

Scope

Эта тема рассматривает функциональные движения макромолекул и физические модели аллостерической регуляции. Она охватывает временные масштабы конформационных флуктуаций, идею предсуществующих конформационных ансамблей и классические двухстадийные и последовательные модели кооперативности, с гемоглобином в качестве канонического примера. Определение статической структуры и равновесное связывание рассматриваются в других разделах; здесь акцент делается на движении и сопряжении.

Core questions

• В каких временных масштабах происходят функциональные макромолекулярные движения?
• Как связывание в одном сайте может изменять активность в удаленном сайте?
• Что отличает согласованную и последовательную модели аллостерии?
• Почему предсуществующий конформационный ансамбль является полезным способом осмысления регуляции?

Key theories

Согласованная (MWC) аллостерическая модель

Моно, Уаймен и Шанжё предположили, что симметричный олигомер взаимопревращается между двумя состояниями с различным сродством к лиганду, и связывание лиганда смещает равновесие в сторону состояния с высоким сродством, вызывая кооперативность.

Последовательная (KNF) аллостерическая модель

Кошланд, Немети и Филмер предположили, что связывание лиганда индуцирует конформационное изменение в одной субъединице, которое постепенно изменяет сродство ее соседей, допуская промежуточные, несимметричные состояния.

Mechanisms

Макромолекула не занимает единственную жесткую структуру, а флуктуирует между конформациями во временных масштабах от пикосекунд до миллисекунд, поэтому даже ее состояние покоя представляет собой ансамбль. Аллостерия действует путем смещения популяций этого ансамбля: лиганд, который предпочтительно связывается с одной конформацией, стабилизирует ее, и поскольку конформации различаются по активности в других сайтах, удаленный сайт регулируется. Согласованная и последовательная модели являются предельными описаниями того, как субъединицы в олигомере разделяют это сопряжение, причем реальные системы часто находятся между ними.

Clinical relevance

Аллостерическое сопряжение объясняет физиологическую регуляцию, такую как кооперативный транспорт кислорода, и используется аллостерическими препаратами, которые скорее настраивают, чем блокируют мишень; представленные здесь физические модели являются образовательным контекстом для этой фармакологии, а не руководством по лечению.

History

Кооперативное связывание кислорода гемоглобином, рано количественно оцененное Хиллом и структурно обоснованное Перуцем, послужило мотивацией для согласованной модели Моно, Уаймена и Шанжё 1965 года и последовательной модели Кошланда, Немети и Филмера 1966 года, которые остаются концептуальными полюсами аллостерии; ансамблевый подход позднее объединил их.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

Что такое аллостерия простыми словами?

Это регуляция на расстоянии: связывание чего-либо в одном сайте макромолекулы изменяет поведение молекулы в другом, отделенном сайте, путем смещения того, какие конформации принимает молекула.

Является ли структура белка фиксированной?

Нет; белок постоянно флуктуирует между родственными конформациями, и эти движения необходимы для его функции и для того, как события связывания передаются по всей молекуле.