Репликация вирусов и синтез нуклеиновых кислот

В основе цикла репликации вирус копирует свой геном для производства нуклеиновой кислоты, которая будет упакована в дочерние вирионы. Химия этого этапа — и место его протекания в клетке — определяется типом генома, и многие вирусы создают специализированные, ассоциированные с мембранами репликационные компартменты, чтобы эффективно осуществлять этот процесс и быть недоступными для защитных механизмов хозяина.

Definition

Репликация вирусного генома — это синтез новых копий вирусной нуклеиновой кислоты, осуществляемый вирусными и/или клеточными полимеразами в соответствии с типом генома, обычно в специализированных репликационных комплексах.

Scope

Эта тема охватывает синтез новых вирусных геномов: ферменты, которые копируют ДНК- и РНК-геномы, различные стратегии основных классов геномов, обратную транскрипцию и мембраносвязанные репликационные комплексы или фабрики, которые собирают многие вирусы. Это справочное и образовательное изложение, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как каждый класс геномов — ДНК, положительная и отрицательная цепь РНК, двухцепочечная РНК, ретровирусы — копирует свой геном?
• Почему многие РНК-вирусы строят мембраносвязанные репликационные фабрики?
• Где в клетке происходит репликация генома и как она координируется с экспрессией генов и сборкой?

Key concepts

• Класс генома и стратегия репликации
• РНК-зависимая РНК-полимераза
• Обратная транскрипция и интеграция (ретровирусы)
• Матрица и репликативные интермедиаты
• Мембраносвязанные репликационные комплексы (репликационные фабрики)
• Компартментализация от сенсоров хозяина
• Низкая точность и высокая частота мутаций при репликации РНК

Mechanisms

Репликация генома зависит от его типа. ДНК-вирусы копируют свои геномы с помощью вирусных или клеточных ДНК-полимераз, часто в ядре; РНК-вирусы с положительной и отрицательной цепью используют кодируемую вирусом РНК-зависимую РНК-полимеразу, генерируя репликативные интермедиаты противоположной полярности; двухцепочечные РНК-вирусы реплицируются внутри субвирусных частиц; а ретровирусы осуществляют обратную транскрипцию своей РНК в ДНК, которая интегрируется в хромосому хозяина. Повторяющейся темой, особенно среди РНК-вирусов с положительной цепью, является ремоделирование мембран хозяина в компартменты — по-разному называемые репликационными комплексами или фабриками, — которые концентрируют репликационный аппарат, организуют этапы в пространстве и защищают вирусную нуклеиновую кислоту от цитоплазматических сенсоров врожденной иммунной системы. Репликация РНК обычно подвержена ошибкам, что приводит к высоким показателям мутаций у РНК-вирусов и их быстрой эволюции.

Clinical relevance

Ферменты репликации генома, такие как РНК-зависимые РНК-полимеразы и обратные транскриптазы, являются основными мишенями противовирусной терапии, поскольку они отличаются от ферментов хозяина. Данная статья описывает эту биологию на концептуальном уровне для справки и образования; она не является основанием для назначения лечения, выбора лекарств или ведения пациентов.

History

Открытие обратной транскриптазы в 1970-х годах опровергло предположение о том, что генетическая информация передается только от ДНК к РНК, и объяснило репликацию ретровирусов. Параллельно работы по РНК-зависимым РНК-полимеразам установили, как копируются РНК-геномы, а более поздние клеточно-биологические исследования показали, что различные вирусы ремоделируют мембраны хозяина в органеллоподобные репликационные компартменты, что стало объединяющим пониманием того, где и как организован синтез генома внутри инфицированной клетки.

Key figures

• Paul Ahlquist
• David Baltimore
• Howard Temin
• Renato Dulbecco

Seminal works

• denboon-ahlquist-2010
• miller-krijnselocker-2008

Frequently asked questions

Почему РНК-вирусы так быстро мутируют?

РНК-зависимые РНК-полимеразы, которые копируют большинство РНК-геномов, как правило, не обладают эффективной коррекцией ошибок, поэтому репликация подвержена ошибкам; возникающая высокая частота мутаций позволяет РНК-вирусам быстро эволюционировать, например, чтобы избегать иммунитета или противостоять лекарствам.

Что такое вирусная репликационная фабрика?

Многие вирусы, особенно РНК-вирусы с положительной цепью, перестраивают мембраны клетки-хозяина в специализированные компартменты, которые концентрируют репликационный аппарат и помогают скрывать вновь синтезированную вирусную нуклеиновую кислоту от сенсоров врожденного иммунитета клетки.