Вальпроевая кислота и дивальпроекс при расстройствах настроения

Вальпроевая кислота — это разветвленная короткоцепочечная жирная кислота, первоначально разработанная как противосудорожный препарат, а затем утвержденная в качестве стабилизатора настроения, используемого главным образом при острой мании. Дивальпроекс натрия (вальпроат семисодиум) представляет собой стабильное координационное соединение вальпроевой кислоты и вальпроата натрия, которое диссоциирует до вальпроата в кишечнике; это распространенная форма, используемая в психиатрии. Препарат обладает широкой и не до конца определенной фармакологией, охватывающей ионные каналы, ГАМКергическую передачу и экспрессию генов.

Definition

Вальпроевая кислота (вальпроат) — это разветвленная короткоцепочечная жирная кислота, используемая в качестве противосудорожного средства и стабилизатора настроения, особенно при острой мании; дивальпроекс натрия — это координационный комплекс вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в соотношении 1:1, который после диссоциации высвобождает вальпроат.

Scope

Эта статья охватывает фармакологию вальпроата, взаимосвязь между вальпроевой кислотой и дивальпроексом, основные механистические гипотезы (влияние на натриевые каналы, ГАМК и хроматин/экспрессию генов), а также данные исследований и руководств, подтверждающие его антиманиакальную роль. Это фармакологический справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или безопасности.

Core questions

• Чем дивальпроекс отличается от вальпроевой кислоты и вальпроата натрия?
• Посредством каких механизмов вальпроат, как считается, стабилизирует настроение?
• Каковы доказательства эффективности вальпроата при острой мании по сравнению с поддерживающей терапией?
• Почему молекулярные мишени вальпроата описываются как широкие и не до конца определенные?

Key concepts

• Разветвленная короткоцепочечная жирная кислота
• Формула дивальпроекса (вальпроат семисодиум)
• Усиление ГАМКергической передачи
• Влияние на потенциалзависимые натриевые каналы
• Ингибирование гистондеацетилазы
• Печеночный метаболизм и лекарственные взаимодействия
• Тератогенный потенциал

Key theories

Мультимодальный противосудорожный механизм действия вальпроата

Предполагается, что вальпроат действует посредством нескольких механизмов, включая усиление ГАМКергической передачи, ослабление возбуждения потенциалзависимых натриевых каналов и влияние на метаболизм нейротрансмиттеров, при этом ни одна доминирующая мишень не установлена.

Ингибирование гистондеацетилазы и гипотеза экспрессии генов

Вальпроат ингибирует гистондеацетилазы и изменяет экспрессию генов, что, как предполагается, способствует нейротрофическим и нейропротекторным действиям, имеющим отношение к его стабилизирующему настроение и более широкому терапевтическому потенциалу.

Mechanisms

Фармакология вальпроата широка и не сводится к одной мишени. Обзоры его базовой фармакологии описывают усиление ГАМКергической ингибирующей передачи, снижение высокочастотного нейронного возбуждения посредством воздействия на потенциалзависимые натриевые каналы и влияние на метаболизм возбуждающих и ингибирующих аминокислот (Loscher 2002). Помимо классических противосудорожных мишеней, вальпроат ингибирует гистондеацетилазы и модулирует внутриклеточную сигнализацию и экспрессию генов, эффекты, которые были связаны с нейротрофическими и нейропротекторными действиями и предложены как релевантные для стабилизации настроения (Chiu 2013). Дивальпроекс является формой доставки; после диссоциации активным компонентом является вальпроат.

Clinical relevance

Вальпроат позиционируется в руководствах как вариант для лечения острой мании и, в некоторых случаях, для поддерживающей терапии биполярного расстройства, а знаковое рандомизированное исследование установило его антиманиакальную эффективность по сравнению с плацебо (Bowden 1994; Yatham 2018). Обзоры отмечают, что препарат имеет значительные соображения безопасности, включая тератогенность, которые определяют его место в терапии (Loscher 2002). Эта статья описывает, как действует препарат и как он изучается, и не является основой для индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Bowden (1994) продемонстрировало эффективность дивальпроекса при острой мании по сравнению с плацебо, с литием в качестве активного компаратора, и современные руководства включают вальпроат среди рекомендуемых антиманиакальных средств (Bowden 1994; Yatham 2018).

History

Противосудорожная активность вальпроевой кислоты была случайно обнаружена в 1960-х годах, когда она использовалась в качестве растворителя, и она стала основным противосудорожным препаратом до того, как были признаны ее стабилизирующие настроение свойства. Формула дивальпроекса и рандомизированные исследования, такие как Bowden (1994), закрепили ее роль при острой мании, а более поздние механистические работы расширили интерес к ее эпигенетическим и нейропротекторным эффектам (Bowden 1994; Chiu 2013).

Debates

Какие из многочисленных действий вальпроата объясняют его стабилизирующий настроение эффект?

Вальпроат задействует ГАМКергические, ионно-канальные и эпигенетические механизмы, и до сих пор не решено, какие из них, по отдельности или в комбинации, лежат в основе его клинических антиманиакальных и профилактических эффектов.

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

В чем разница между вальпроевой кислотой, вальпроатом натрия и дивальпроексом?

Это родственные формы, высвобождающие один и тот же активный ион вальпроата: вальпроевая кислота — это свободная кислота, вальпроат натрия — ее натриевая соль, а дивальпроекс натрия — это координационное соединение 1:1 из двух, которое диссоциирует до вальпроата после введения.

Вальпроат в основном используется для лечения мании или депрессии при биполярном расстройстве?

Наиболее убедительные доказательства подтверждают применение вальпроата при острой мании; его роль при депрессивном полюсе и в поддерживающей терапии более ограничена, что отражено в руководствах по лечению.