Фармакология и механизм действия лития

Литий является одновалентным катионом и архетипическим стабилизатором настроения, вновь введенным в психиатрию Джоном Кейдом в 1949 году и до сих пор считающимся эталонным средством для поддерживающей терапии биполярного расстройства. В отличие от большинства психотропных препаратов, он представляет собой простой ион, а не сложную органическую молекулу, и его терапевтическое действие приписывается вмешательству во внутриклеточные сигнальные каскады, а не антагонизму рецепторов.

Definition

Литий — это одновалентный катион щелочного металла, используемый в терапевтических целях (обычно в виде карбоната или цитрата) в качестве стабилизатора настроения, оказывающий действие посредством модуляции внутриклеточных систем вторичных посредников, а не через определенный нейротрансмиттерный рецептор.

Scope

Эта статья охватывает базовую фармакологию лития как малого одновалентного катиона, ведущие гипотезы его молекулярного механизма (истощение фосфоинозитидов и ингибирование гликогенсинтазы киназы-3), его узкий терапевтический индекс и доказательную базу его нормотимического и антисуицидального действия. Это фармакологический справочник, а не руководство по назначению или мониторингу.

Core questions

• Как простой катион вызывает нормотимический эффект?
• Каковы гипотезы истощения фосфоинозитидов и ингибирования GSK-3 в действии лития?
• Почему литий имеет узкий терапевтический индекс, требующий мониторинга?
• Каковы доказательства влияния лития на риск суицида?

Key concepts

• Фармакология одновалентных катионов
• Ингибирование инозитолмонофосфатазы
• Ингибирование гликогенсинтазы киназы-3 (GSK-3)
• Узкий терапевтический индекс
• Почечный клиренс и зависимость от баланса натрия/воды
• Сигнал антисуицидального эффекта

Key theories

Гипотеза истощения инозитола (фосфоинозитидная)

Литий неконкурентно ингибирует инозитолмонофосфатазу, снижая уровень свободного мио-инозитола и ослабляя опосредованную фосфоинозитидами сигнализацию вторичных посредников, что предлагается в качестве объединяющего объяснения его нейронных и развивающих действий.

Гипотеза ингибирования гликогенсинтазы киназы-3 (GSK-3)

Литий ингибирует GSK-3 как прямо, так и косвенно, изменяя нижележащие пути, связанные с циркадной регуляцией, нейропластичностью и клеточной устойчивостью; данные in vivo подтверждают ингибирование GSK-3 в мозге.

Mechanisms

Литий абсорбируется в виде катиона, распределяется в общей воде организма, не связывается с белками и не метаболизируется, а выводится почти полностью почками, что обусловливает его чувствительность к балансу натрия и жидкости и его узкий терапевтический индекс (Malhi 2013). Его нормотимический механизм полностью не установлен. В литературе доминируют две ведущие и взаимодополняющие гипотезы: неконкурентное ингибирование инозитолмонофосфатазы, которое истощает свободный инозитол и ослабляет фосфоинозитидную сигнализацию (гипотеза истощения инозитола Берриджа и коллег), и ингибирование гликогенсинтазы киназы-3, которое модулирует нижележащие пути, участвующие в нейропластичности, циркадном ритме и выживании клеток (Malhi 2013). Эти механизмы сходятся на внутриклеточной сигнализации и экспрессии генов, а не на одном нейротрансмиттерном рецепторе.

Clinical relevance

Литий описывается в рекомендациях и обзорах как препарат первой линии для поддерживающей терапии биполярного расстройства, с доказательствами того, что он снижает частоту рецидивов аффективных эпизодов, и метааналитическим сигналом, что он снижает суицидальность и общую смертность по сравнению с плацебо при аффективных расстройствах (Cipriani 2013; Geddes 2013). Поскольку его терапевтические и токсические концентрации близки, его клиническое применение включает мониторинг сывороточных концентраций; эта статья описывает это фармакологическое свойство без предоставления инструкций по дозированию или мониторингу.

Evidence & guidelines

Систематический обзор и метаанализ показывают, что литий снижает риск суицида и самоповреждающего поведения при аффективных расстройствах по сравнению с плацебо (Cipriani 2013), а нарративные обзоры и рекомендации позиционируют его как эталонное поддерживающее лечение биполярного расстройства (Geddes 2013).

History

Наблюдение Джона Кейда в 1949 году о том, что соли лития успокаивают маниакальное возбуждение, вновь ввело этот ион в психиатрию после более раннего использования в девятнадцатом веке (Cade 1949). Механистическое понимание продвинулось благодаря гипотезе истощения инозитола Берриджа и коллег 1989 года, связывающей литий с фосфоинозитидной сигнализацией (Berridge 1989), а последующие работы расширили картину до гликогенсинтазы киназы-3 и нижележащих нейропластических путей (Malhi 2013).

Debates

Какой механизм лучше всего объясняет нормотимическое действие лития?

Гипотезы истощения инозитола и ингибирования GSK-3 имеют свои подтверждающие доказательства, и остается нерешенным вопрос, какая из них преобладает, действуют ли они согласованно или требуются ли дополнительные пути для объяснения клинического эффекта.

Key figures

• John Cade
• Michael Berridge
• Gin Malhi
• Andrea Cipriani

Seminal works

• cade-1949
• berridge-1989
• malhi-2013
• cipriani-2013

Frequently asked questions

Действует ли литий на нейротрансмиттерный рецептор?

Нет. Литий — это одновалентный катион, действие которого приписывается модуляции внутриклеточных систем вторичных посредников, таких как фосфоинозитидный цикл и гликогенсинтаза киназа-3, а не блокированию или активации специфического нейротрансмиттерного рецептора.

Почему говорят, что литий имеет узкий терапевтический индекс?

Литий выводится почками, и его терапевтические сывороточные концентрации близки к концентрациям, связанным с токсичностью, поэтому диапазон между эффективными и вредными уровнями мал; это фармакологическое свойство, а не рекомендация по назначению.