Ретровирусы и вирус иммунодефицита человека

Ретровирусы — это РНК-содержащие вирусы, которые реплицируются через промежуточную ДНК-стадию: они используют фермент обратную транскриптазу для копирования своего РНК-генома в ДНК, которая затем интегрируется в хромосому хозяина в виде провируса. Эта необычная стратегия, открытая в 1970 году, определяет семейство и лежит в основе биологии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), возбудителя СПИДа, а также Т-лимфотропных вирусов человека.

Definition

Ретровирусы — это оболочечные одноцепочечные РНК-вирусы семейства Retroviridae, которые реплицируются путем обратной транскрипции своего генома в двухцепочечную ДНК, интегрирующуюся в геном хозяина в виде провируса; у человека основными патогенами являются ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также Т-лимфотропные вирусы человека.

Scope

Статья знакомит с ретровирусами, этапами обратной транскрипции и интеграции, которые их отличают, а также с ВИЧ как основным человеческим ретровирусным патогеном, включая его патогенез и естественное течение. Это справочный обзор вирусной биологии и эпидемиологии, который не содержит рекомендаций по клиническому ведению, дозированию антиретровирусных препаратов или лечению.

Core questions

• Как обратная транскрипция инвертирует обычный поток генетической информации от РНК к ДНК?
• Почему интеграция провируса делает ретровирусную инфекцию пожизненной?
• Как ВИЧ истощает CD4 Т-клетки и вызывает прогрессирующий иммунодефицит?

Key concepts

• Обратная транскриптаза
• Провирус и геномная интеграция
• Одноцепочечный РНК-геном (диплоидный)
• Интеграза и протеаза
• Тропизм к CD4 Т-клеткам
• Латентный резервуар
• ВИЧ-1 и ВИЧ-2
• Т-лимфотропный вирус человека (HTLV)

Key theories

Обратная транскрипция

Говард Темин и Дэвид Балтимор независимо друг от друга обнаружили, что РНК-содержащие опухолевые вирусы несут РНК-зависимую ДНК-полимеразу, показав, что генетическая информация может течь от РНК к ДНК, и определив стратегию репликации ретровирусов.

Mechanisms

После проникновения ретровирус использует свою обратную транскриптазу для синтеза двухцепочечной ДНК из своего РНК-генома; вирусная интеграза затем встраивает эту ДНК в хромосому хозяина, где она сохраняется в виде провируса и транскрибируется с использованием клеточного аппарата. ВИЧ поражает клетки, несущие рецептор CD4 и корецептор, главным образом CD4-хелперные Т-лимфоциты, а прогрессирующая потеря этих клеток приводит к иммунодефициту, который определяет СПИД. Интеграция в долгоживущие клетки создает латентный резервуар, который современные методы лечения подавляют, но не искореняют, а подверженная ошибкам обратная транскриптаза обусловливает генетическую изменчивость, что осложняет иммунный контроль.

Clinical relevance

ВИЧ-инфекция, если ее не лечить, прогрессирует до глубокого иммунодефицита и оппортунистических заболеваний, а биология обратной транскрипции и интеграции объясняет как то, почему ретровирусная инфекция является пожизненной, так и то, почему эффективные препараты нацелены на отличительные вирусные ферменты. Понимание латентного резервуара проясняет, почему лечение подавляет, но не излечивает инфекцию. Данная статья описывает механизмы и естественное течение и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

ВИЧ остается крупной глобальной пандемией, затрагивающей десятки миллионов людей, передающейся половым путем, через кровь и от матери к ребенку; Т-лимфотропные вирусы человека эндемичны в определенных регионах и связаны со специфическими лейкемиями и неврологическими синдромами.

Evidence & guidelines

Открытие обратной транскриптазы и выделение ретровируса, связанного со СПИДом, заложили основы этой области, а авторитетные обзоры обобщают патогенез ВИЧ, естественное течение и принципы профилактики и лечения (описанные на уровне доказательств, а не индивидуальных рекомендаций).

History

Открытие обратной транскриптазы Теминым и Балтимором в 1970 году опровергло предположение о том, что генетическая информация течет только от ДНК к РНК, и определило ретровирусы. После признания СПИДа в начале 1980-х годов Барре-Синусси, Монтанье и их коллеги выделили возбудителя ретровируса в 1983 году, а последующие десятилетия превратили неизменно смертельную инфекцию в управляемое хроническое состояние благодаря антиретровирусной терапии, нацеленной на отличительные ферменты вируса.

Key figures

• Howard Temin
• David Baltimore
• Françoise Barré-Sinoussi
• Luc Montagnier
• Robert Gallo

Seminal works

• baltimore-1970
• temin-1970
• barresinoussi-1983
• maartens-2014

Frequently asked questions

Что такое обратная транскрипция и почему она важна?

Это синтез ДНК с РНК-матрицы ферментом обратной транскриптазой. Ее открытие показало, что генетическая информация может течь от РНК к ДНК, определяя, как ретровирусы реплицируются и интегрируются в ДНК хозяина.

Почему ВИЧ-инфекцию можно контролировать, но пока нельзя вылечить?

После интеграции вируса в долгоживущие клетки хозяина образуется латентный резервуар; антиретровирусная терапия подавляет активную репликацию, но не устраняет эту интегрированную, дремлющую вирусную ДНК.