Физическая стабильность и внешний вид

Физическая стабильность связана с изменениями в лекарственном средстве, при которых молекула действующего вещества остается химически неизменной, но ее физическое состояние, распределение или внешний вид меняются — например, изменение кристаллической формы, кристаллизация аморфного лекарственного средства, поглощение влаги, расслоение эмульсии или изменение цвета, твердости или растворения. Такие изменения могут повлиять на эффективность и приемлемость, даже если активность действующего вещества остается неизменной.

Definition

Физическая стабильность — это способность фармацевтического продукта сохранять свои физические свойства — твердотельную форму, распределение частиц и фаз, внешний вид и физические характеристики, такие как растворение, — с течением времени без изменения химической идентичности действующего вещества.

Scope

Тема охватывает изменения твердотельной формы (полиморфные превращения, кристаллизация аморфного материала), физические изменения в дисперсных и жидких системах, эффекты, вызванные влагой и температурой, а также видимые характеристики внешнего вида. Она рассматривается как знание физической фармацевтики, а не как клиническое руководство.

Core questions

• Какие физические изменения могут происходить в составе без изменения молекулы лекарственного средства, и что их вызывает?
• Как твердотельная форма и переходы из аморфного состояния в кристаллическое влияют на такие характеристики, как растворение?
• Какие характеристики внешнего вида и физической эффективности необходимо контролировать и регулировать?

Key concepts

• Полиморфизм и полиморфные превращения
• Аморфная форма и кристаллизация
• Стеклование и молекулярная подвижность
• Сорбция влаги и расплывание
• Расслоение фаз в эмульсиях и суспензиях
• Характеристики внешнего вида (цвет, слеживание, твердость)
• Изменения растворения и дезинтеграции

Mechanisms

Лекарственное средство может быть физически нестабильным, оставаясь при этом химически неповрежденным. Кристаллические лекарственные средства могут переходить между полиморфными формами с различной энергией, изменяя растворимость и скорость растворения. Аморфные лекарственные средства, обладающие более высокой энергией и часто используемые для улучшения растворимости, имеют тенденцию к кристаллизации со временем, поскольку молекулярная подвижность позволяет перестраиваться, процесс, который частично регулируется температурой стеклования и пластифицирующей влагой. Жидкие и полутвердые системы могут демонстрировать расслоение фаз, седиментацию или слеживание, а твердые вещества могут поглощать влагу и изменять цвет или механическую прочность. Поскольку эти изменения влияют на эффективность и внешний вид, они контролируются наряду с химическим анализом в программах по изучению стабильности.

Clinical relevance

Физические изменения, такие как сдвиг кристаллической формы или потеря преимущества аморфной формы, могут изменить скорость растворения и высвобождения лекарственного средства, а видимые изменения влияют на приемлемость. Понимание физической стабильности объясняет, почему определенные рецептуры требуют особых условий хранения и упаковки. Оно описывает факторы, определяющие эффективность продукта с течением времени, и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Физические характеристики — внешний вид, растворение и, при необходимости, твердотельная форма — являются частью спецификации, контролируемой в соответствии с протоколами стабильности ICH Q1. Стратегии стабилизации высокоэнергетических аморфных систем, таких как твердые дисперсии в полимерных носителях, являются активным подходом в науке о рецептурах для поддержания физической стабильности.

History

По мере развития твердотельной фармацевтики полиморфизм и поведение аморфных материалов стали признаваться центральными для физической стабильности, при этом температура стеклования и молекулярная подвижность обеспечивали основу для прогнозирования кристаллизации. Растущее использование аморфных твердых дисперсий для повышения растворимости усилило интерес к поддержанию физической стабильности высокоэнергетических форм в течение срока годности продукта.

Key figures

• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella
• Kenneth C. Waterman

Seminal works

• yoshioka-stella-2002
• cao-2017

Frequently asked questions

Чем физическая стабильность отличается от химической стабильности?

Химическая нестабильность изменяет саму молекулу лекарственного средства (например, путем гидролиза или окисления), тогда как физическая нестабильность оставляет молекулу неповрежденной, но изменяет ее физическое состояние, распределение или внешний вид — например, полиморфное превращение, кристаллизация аморфного лекарственного средства или расслоение фаз.

Почему аморфная форма является проблемой физической стабильности?

Аморфная форма обладает более высокой энергией и может улучшать растворимость, но по той же причине она имеет тенденцию к кристаллизации со временем, что может нивелировать это преимущество; контроль молекулярной подвижности и влаги является центральным для поддержания ее стабильности.