Вакцины на основе нуклеиновых кислот (мРНК и ДНК)

Вакцины на основе нуклеиновых кислот доставляют генетические инструкции — матричную РНК (мРНК) или ДНК — кодирующие целевой антиген, так что собственные клетки реципиента синтезируют антиген и представляют его иммунной системе. Они не содержат инфекционного материала или белкового антигена, только код для него. мРНК-вакцины, доставляемые в липидных наночастицах, получили широкое распространение в качестве первых массово применяемых вакцин против COVID-19, продемонстрировав, что платформа может быть быстро разработана на основе генетической последовательности патогена.

Definition

Вакцина на основе нуклеиновых кислот — это препарат мРНК или ДНК, кодирующий целевой антиген, доставляемый таким образом, чтобы клетки-хозяева транслировали его в белок, тем самым индуцируя защитный иммунитет без использования патогена, живого вектора или очищенного белкового антигена.

Scope

Эта тема охватывает принципы работы мРНК- и ДНК-вакцин, причины, по которым эндогенный синтез антигена индуцирует как антительный, так и Т-клеточный иммунитет, роль систем доставки и модификации нуклеозидов, а также практические различия между двумя модальностями нуклеиновых кислот. Это методологический справочник, который не содержит рекомендаций по графикам или критериям пригодности.

Core questions

• Как мРНК- и ДНК-вакцины инструктируют клетки-хозяева производить антиген?
• Почему эндогенная продукция антигена вызывает как антительный, так и цитотоксический Т-клеточный ответы?
• Какую роль играют доставка липидными наночастицами и модификация нуклеозидов, и чем отличаются платформы мРНК и ДНК?

Key concepts

• Платформа матричной РНК (мРНК)
• Платформа плазмидной ДНК
• Доставка липидными наночастицами
• мРНК с модифицированными нуклеозидами
• Эндогенная трансляция антигена
• Быстрое проектирование на основе последовательности
• Требования к холодовой цепи для мРНК

Mechanisms

Вакцина доставляет генетический код антигена в клетки-хозяева: мРНК транслируется непосредственно в цитоплазме, в то время как плазмидная ДНК должна достичь ядра для транскрипции перед трансляцией. Затем клетка продуцирует антиген и обрабатывает его через оба основных пути главного комплекса гистосовместимости, подготавливая антительный ответ и цитотоксические Т-клетки. Для мРНК решающими стали два достижения — инкапсуляция в липидные наночастицы для стабильной доставки и поглощения, а также химическая модификация нуклеозидов для снижения чрезмерной активации врожденного иммунитета и увеличения выхода белка, как описано Парди и соавт. ДНК-вакцины, рассмотренные Кутцлером и Вайнером, стабильны и просты в производстве, но исторически менее иммуногенны у людей, часто требуя вспомогательных средств доставки. Поскольку антиген кодируется, а не поставляется, вакцина на основе нуклеиновых кислот может быть разработана непосредственно на основе последовательности патогена, что обеспечивает быстрое развитие, как показали вакцины BNT162b2 и mRNA-1273 против COVID-19.

Clinical relevance

Вакцины на основе нуклеиновых кислот, особенно мРНК, создали быстро разрабатываемую платформу, которая индуцирует сильный гуморальный и клеточный иммунитет и была подтверждена в больших масштабах во время пандемии COVID-19. Понимание этой платформы объясняет, почему такие вакцины могут быть быстро разработаны на основе данных о последовательности и почему мРНК-препараты имеют специфические требования к хранению. Эта статья описывает научные основы платформы и не является источником индивидуальных рекомендаций по вакцинации.

Epidemiology

мРНК-вакцины были разрешены и введены сотням миллионов людей во время пандемии COVID-19, при этом крупные рандомизированные исследования (Полак и соавт.; Баден и соавт.) продемонстрировали высокую эффективность; ДНК-вакцины были лицензированы в ветеринарии и продолжают проходить клинические испытания на людях.

History

Идея о том, что инъецированная нуклеиновая кислота может направлять экспрессию антигена in-vivo, восходит к демонстрациям экспрессии белка из инъецированных мРНК и ДНК в начале 1990-х годов. ДНК-вакцины развивались на протяжении 2000-х годов (обзор Кутцлера и Вайнера, 2008), в то время как мРНК долгое время была ограничена нестабильностью и активацией врожденного иммунитета, пока модификация нуклеозидов и доставка липидными наночастицами не сделали ее практичной, что стало поворотным моментом, обобщенным Парди и соавт. в 2018 году и реализованным в мРНК-вакцинах против COVID-19 в 2020 году.

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

Чем отличаются мРНК- и ДНК-вакцины?

Обе доставляют генетические инструкции для антигена, но мРНК транслируется непосредственно в цитоплазме и обычно доставляется в липидных наночастицах, тогда как ДНК должна сначала попасть в ядро клетки для транскрипции; ДНК более стабильна при хранении, но исторически была менее иммуногенна у людей.

Почему мРНК-вакцины против COVID-19 удалось разработать так быстро?

Поскольку вакцине требуется только генетическая последовательность целевого антигена, мРНК может быть разработана, как только становится известна последовательность патогена, без выращивания патогена или очистки белка — что позволяет очень быстро разработать ее после решения проблем с доставкой и стабильностью.