Клеточное и молекулярное старение

Клеточное и молекулярное старение изучает изменения, происходящие в клетках и их молекулах с течением времени, а также то, как эти изменения приводят к старению тканей и организмов. Оно охватывает такие процессы, как повреждение ДНК и геномная нестабильность, укорочение теломер, эпигенетические изменения, потеря белкового гомеостаза, митохондриальная дисфункция и появление стареющих клеток.

Definition

Клеточное и молекулярное старение — это прогрессирующее накопление молекулярных повреждений и клеточной дисфункции с течением времени, которое нарушает функцию клеток и тканей и способствует фенотипу старения организма.

Scope

Эта статья охватывает основные молекулярные и клеточные факторы старения, интегративные концепции, используемые для их систематизации, и способы их взаимосвязи. Это методологический и биологический справочник по физиологии старения, а не руководство по антивозрастным вмешательствам или клиническому лечению.

Core questions

• Какие молекулярные процессы накапливают повреждения по мере старения клеток и организмов?
• Как истощение теломер и репликативные пределы связаны со старением?
• Почему различные механизмы старения объединены в концепцию признаков старения, и как они взаимодействуют?
• Как клеточное старение способствует старению на молекулярном уровне?

Key concepts

• Геномная нестабильность и повреждение ДНК
• Истощение теломер
• Эпигенетические изменения и эпигенетические часы
• Потеря протеостаза
• Митохондриальная дисфункция
• Дерегулированное восприятие питательных веществ
• Клеточное старение

Key theories

Концепция признаков старения

Интегративная схема, которая классифицирует молекулярные и клеточные факторы старения на взаимосвязанные признаки, включая геномную нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения, потерю протеостаза, дерегулированное восприятие питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение стволовых клеток и измененную межклеточную коммуникацию, позднее расширенную для включения дополнительных кандидатов.

Теория свободных радикалов (окислительного повреждения) старения

Классическое предположение о том, что старение является результатом кумулятивного повреждения активными формами кислорода, образующимися в процессе нормального метаболизма, — влиятельная ранняя механистическая концепция, простая форма которой с тех пор была уточнена более поздними данными.

Репликативное старение (предел Хейфлика)

Наблюдение, что нормальные соматические клетки человека делятся лишь конечное число раз в культуре, прежде чем перейти в необратимое неделящееся состояние, устанавливающее, что старение имеет клеточно-внутренний компонент, а не является чисто внешним.

Mechanisms

На протяжении всей жизни клетки накапливают повреждения быстрее, чем могут их восстановить. Повреждения и мутации ДНК приводят к геномной нестабильности; защитные теломерные колпачки укорачиваются с каждым делением, пока клетки не перестают делиться; эпигеном дрейфует, изменяя паттерны экспрессии генов; неправильно свернутые белки избегают контроля качества по мере снижения протеостаза; митохондрии становятся менее эффективными и генерируют больше реактивных побочных продуктов; а пути восприятия питательных веществ становятся дерегулированными. Эти первичные формы повреждений сходятся, подталкивая клетки к дисфункции или старению и изменяя их взаимодействие с соседними клетками. Концепция признаков старения рассматривает эти процессы как взаимосвязанные, каждый из которых способен ускорять старение при усугублении и замедлять его при смягчении.

Clinical relevance

Клеточные и молекулярные изменения лежат в основе возрастного снижения функций на тканевом уровне и связывают базовую биологию с клиническими особенностями пожилых пациентов. Эта статья предоставляет механистическую основу для понимания возрастной уязвимости; она носит описательный характер и не является основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Молекулярное изучение старения началось всерьез с теории свободных радикалов Гармана 1956 года и открытия Хейфлика и Мурхеда в 1961 году о конечном репликативном потенциале нормальных клеток человека. Последующие работы по теломерам, репарации ДНК и клеточному старению сформировали молекулярную картину старения, которую синтез признаков старения 2013 года и его расширение в 2023 году объединили в широко используемую концепцию, связывающую различные механизмы.

Debates

Насколько центральным является окислительное повреждение для старения?

Теория свободных радикалов была основополагающей, но более поздние данные показали, что увеличение или уменьшение активных форм кислорода не всегда изменяет продолжительность жизни, как предсказывалось, поэтому окислительное повреждение теперь рассматривается как один из многих взаимодействующих механизмов, а не как главная причина.

Key figures

• Leonard Hayflick
• Denham Harman
• Carlos López-Otín
• Judith Campisi
• Elizabeth Blackburn

Seminal works

• hayflick-1961
• lopezotin-2013
• lopezotin-2023

Frequently asked questions

Что такое предел Хейфлика?

Это конечное число делений, которое нормальная соматическая клетка человека может совершить в культуре, прежде чем прекратить деление, что было продемонстрировано Хейфликом и Мурхедом в 1961 году. Это показало, что клеточное старение частично присуще самой клетке, а не полностью вызвано внешней средой.

Являются ли признаки старения причинами или просто характеристиками старения?

В рамках концепции каждый признак должен проявляться при нормальном старении, ускорять старение при экспериментальном усугублении и замедлять старение при улучшении, поэтому они предлагаются как способствующие факторы, а не просто маркеры, хотя их относительный вес и взаимодействия остаются предметом изучения.