Insuficiența renală și hepatică în siguranța medicamentelor

Insuficiența renală și hepatică în siguranța medicamentelor abordează modul în care funcția redusă a rinichilor sau a ficatului modifică profilul de risc al unui medicament. Deoarece rinichii și ficatul sunt principalele căi prin care organismul elimină și metabolizează medicamentele, afectarea lor poate permite acumularea medicamentelor sau a metaboliților activi ai acestora, crescând riscul de toxicitate dependentă de doză și făcând funcția organelor unul dintre factorii centrali de risc fiziologic în farmacovigilență.

Definition

Insuficiența renală și hepatică în siguranța medicamentelor se referă la riscul crescut de reacții adverse la medicamente care apare atunci când funcția renală sau hepatică redusă diminuează eliminarea sau metabolismul unui medicament sau al metaboliților săi activi, ducând la o expunere mai mare sau mai prelungită decât cea intenționată.

Scope

Subiectul acoperă modul în care bolile renale și hepatice alterează clearance-ul și expunerea la medicamente, măsurile utilizate pentru a evalua funcția organelor, cum ar fi rata estimată de filtrare glomerulară, și preocuparea specială legată de leziunile hepatice induse de medicamente. Este o prezentare de referință a motivului pentru care funcția organelor afectată modifică riscul medicamentelor; nu oferă formule de ajustare a dozei sau ghiduri individualizate de prescriere.

Core questions

• Cum modifică funcția renală și hepatică redusă expunerea și toxicitatea medicamentelor?
• Cum este cuantificată funcția organelor în scopul evaluării capacității de metabolizare a medicamentelor?
• De ce se acumulează medicamentele cu clearance renal și metaboliții lor activi în bolile renale?
• Ce sunt leziunile hepatice induse de medicamente și de ce sunt importante în siguranța medicamentelor?

Key concepts

• Clearance-ul renal și rata filtrării glomerulare
• eGFR (rata estimată de filtrare glomerulară) și clearance-ul creatininei
• Metabolismul hepatic și efectul de prim-pas
• Acumularea de metaboliți activi și toxici
• Legarea de proteine și fracțiunea liberă alterată a medicamentului
• Leziuni hepatice induse de medicamente (DILI)
• Clasificarea Child-Pugh a funcției hepatice
• Medicamente cu indice terapeutic îngust

Mechanisms

Afectarea eliminării crește expunerea la medicamente pe două căi principale. Când rinichii cedează, medicamentele și metaboliții activi care depind de excreția renală sunt eliminați mai lent și se acumulează; estimarea ratei filtrării glomerulare oferă o măsură cantitativă a acestei capacități reduse de clearance (Levey et al., 2009). Când ficatul este bolnav, activitatea redusă a enzimelor metabolice, fluxul sanguin hepatic alterat și șuntarea portosistemică pot reduce extracția de prim-pas și încetini biotransformarea, crescând din nou expunerea; sinteza redusă a proteinelor de legare și a factorilor de coagulare modifică în continuare fracțiunea liberă a medicamentului și riscul de sângerare. Pe lângă afectarea clearance-ului, ficatul este el însuși o țintă a daunelor: leziunile hepatice induse de medicamente reprezintă o preocupare majoră de siguranță și un motiv principal pentru restricționarea sau retragerea medicamentelor (Navarro & Senior, 2006). Vârsta agravează frecvent aceste efecte, deoarece funcția organelor scade odată cu înaintarea în vârstă (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Afectarea organelor este un contributor recurent la reacțiile adverse dependente de doză și la internările în spital legate de medicamente (Pirmohamed et al., 2004), iar leziunile hepatice induse de medicamente se numără printre cele mai grave semnale de siguranță a medicamentelor întâlnite în dezvoltare și supraveghere (Navarro & Senior, 2006). Această intrare explică de ce funcția renală sau hepatică redusă crește riscul și cum este evaluată funcția; este descriptivă și nu specifică ajustări ale dozei sau tratamente pentru pacienți individuali.

Epidemiology

Funcția organelor redusă este frecventă la pacienții în vârstă și la cei cu boli cronice, aceleași grupuri cu cel mai mare povară a reacțiilor adverse, iar studiile prospective identifică afectarea clearance-ului printre contributorii la internările legate de medicamente (Pirmohamed et al., 2004). Leziunile hepatice induse de medicamente sunt rare individual pentru majoritatea medicamentelor, dar colectiv importante datorită severității lor și proeminenței lor ca o cauză de retragere a medicamentelor (Navarro & Senior, 2006).

History

Recunoașterea faptului că bolile renale și hepatice modifică metabolizarea medicamentelor a apărut odată cu farmacocinetica clinică, pe măsură ce măsurile cantitative ale funcției renale (estimări bazate pe creatinină ale filtrării glomerulare) și ale rezervei hepatice (clasificarea Child-Pugh) au fost adoptate pentru a evalua capacitatea de eliminare. Ecuații precum estimarea CKD-EPI au rafinat evaluarea funcției renale utilizată în acest context (Levey et al., 2009), în timp ce studiul sistematic al leziunilor hepatice induse de medicamente a stabilit hepatotoxicitatea ca o problemă definitorie de siguranță a medicamentelor (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Cât de bine surprind ecuațiile de estimare capacitatea reală de metabolizare a medicamentelor?

eGFR și scorurile Child-Pugh sunt surogate practice pentru capacitatea de eliminare, dar nu au fost concepute în primul rând pentru dozarea medicamentelor și pot reflecta imperfect clearance-ul real al unui individ, ceea ce reprezintă o discuție metodologică continuă.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

De ce medicamentele devin mai riscante în bolile renale sau hepatice?

Rinichii și ficatul sunt principalele organe care elimină medicamentele din organism; când funcționează prost, medicamentele și produsele lor de descompunere activă se pot acumula la niveluri mai ridicate, crescând riscul de efecte secundare dependente de doză.

Ce sunt leziunile hepatice induse de medicamente?

Sunt leziuni hepatice cauzate de un medicament sau de metaboliții săi. Este o preocupare importantă pentru siguranța medicamentelor, deoarece poate fi severă și este un motiv frecvent pentru care medicamentele sunt restricționate sau retrase.