Farmacocinetica modificată în boală (insuficiență renală/hepatică)

Insuficiența renală și hepatică sunt cele două tipuri de disfuncție de organ care alterează cel mai previzibil farmacocinetica medicamentelor. Deoarece rinichiul și ficatul reprezintă principalele căi de eliminare a medicamentelor și metaboliților lor, o scădere a funcției renale sau hepatice reduce clearance-ul, prelungește timpul de înjumătățire și poate crește expunerea la medicament — iar insuficiența modifică, de asemenea, distribuția și metabolismul medicamentelor prin efecte secundare asupra legării de proteine, echilibrului hidric și fluxului sangvin.

Definition

Farmacocinetica modificată în boală se referă la modificările sistematice ale absorbției, distribuției, metabolismului și eliminării medicamentelor produse de disfuncția de organ — în principal insuficiența renală și hepatică — care reduc clearance-ul și modifică expunerea la medicament față de persoanele cu funcție de organ normală.

Scope

Această temă acoperă modul în care funcția renală și hepatică afectată modifică absorbția, distribuția, metabolismul și eliminarea medicamentelor: clearance-ul renal redus al medicamentelor și metaboliților activi; metabolismul hepatic redus și extracția de prim pasaj modificată; și efectele indirecte ale bolilor de organ asupra legării de proteinele plasmatice, volumului de distribuție și expresiei transportorilor și enzimelor. Reprezintă un subiect de referință mecanistică și nu furnizează reguli de dozare.

Core questions

• Cum modifică reducerea funcției renale clearance-ul medicamentelor și metaboliților eliminați renal?
• Cum afectează insuficiența hepatică metabolismul medicamentelor și extracția de prim pasaj?
• Cum modifică bolile de organ legarea de proteine și volumul de distribuție?
• De ce efectul insuficienței este mai mare pentru unele medicamente decât pentru altele?

Key concepts

• Clearance renal și filtrare glomerulară
• Clearance hepatic și raport de extracție
• Metabolismul de prim pasaj
• Acumularea metaboliților activi și toxici
• Modificări ale legării de proteinele plasmatice
• Deplasări ale volumului de distribuție
• Prelungirea timpului de înjumătățire

Mechanisms

Rinichiul elimină multe medicamente și metaboliți hidro-solubili prin filtrare glomerulară și transport tubular, astfel că o rată de filtrare glomerulară redusă scade clearance-ul renal și poate permite acumularea metaboliților activi sau toxici (Hartmann et al., 2010). Ficatul elimină medicamentele prin metabolism și excreție biliară; insuficiența hepatică reduce capacitatea enzimelor metabolizante și, prin scăderea fluxului sangvin portal și perturbarea arhitecturii sinusoidale, modifică extracția de prim pasaj, astfel că biodisponibilitatea orală a medicamentelor cu extracție înaltă poate crește (Verbeeck, 2008). Ambele boli modifică, de asemenea, concentrațiile proteinelor plasmatice și legarea de acestea, deplasează echilibrul hidric și volumul de distribuție și pot modula expresia enzimelor metabolizante și a transportorilor, astfel că modificările expunerii reflectă o combinație de clearance redus și distribuție alterată (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Insuficiența renală și hepatică sunt printre cele mai frecvente cauze pentru care expunerea la un medicament diferă de cea a adultului tipic, fiind astfel centrale pentru evaluarea dovezilor și pentru cerințele regulatorii de studiere a insuficienței de organ. Această intrare explică modificările de dispoziție pentru referință și educație; descrie mecanisme și nu constituie o bază pentru dozare sau decizii de tratament individualizat.

Evidence & guidelines

Înțelegerea din acest domeniu se bazează pe recenzii de farmacologie clinică privind dispoziția medicamentelor în insuficiența de organ. Autoritățile de reglementare solicită și furnizează îndrumări pentru studii farmacoconetice dedicate insuficienței renale și hepatice în cadrul dezvoltării medicamentelor, care caracterizează modul în care insuficiența modifică expunerea pentru un medicament dat.

History

Începând cu anii 1970, farmacologia clinică a stabilit că insuficiența de organ modifică sistematic gestionarea medicamentelor, metabolismul hepatic de prim pasaj în bolile hepatice și eliminarea renală în insuficiența renală fiind documentate ca mecanisme principale. Această muncă stă la baza așteptării moderne că medicamentele să fie caracterizate în condiții de insuficiență renală și hepatică.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

De ce insuficiența renală sau hepatică crește expunerea la medicamente?

Aceste organe sunt principalele căi de eliminare a medicamentelor; când funcția lor scade, clearance-ul se reduce și timpul de înjumătățire se prelungește, astfel că o doză dată produce concentrații mai ridicate și mai prelungite ale medicamentului.

Afectează insuficiența fiecare medicament în mod egal?

Nu. Efectul este cel mai mare pentru medicamentele care depind în mare măsură de organul afectat pentru eliminare și mai mic pentru medicamentele eliminate preponderent prin celălalt organ sau prin căi pe care boala nu le afectează.