Herança Epigenética Transgeracional

A herança epigenética transgeracional é a transmissão de informação epigenética — sem alterações na sequência de DNA — através das gerações, incluindo para a prole que nunca foi exposta ao gatilho original. É um dos tópicos mais debatidos na epigenética, porque o genoma passa por uma reprogramação epigenética quase completa na linhagem germinativa e no embrião precoce, o que deveria apagar a maioria das marcas adquiridas.

Definition

A herança epigenética transgeracional é a transmissão estável de um estado epigenético induzido ambientalmente ou experimentalmente através da linhagem germinativa para gerações que não foram diretamente expostas à condição indutora, mediada por portadores como metilação de DNA, estados de cromatina ou pequenos RNAs, em vez de por alteração da sequência de DNA.

Scope

Esta entrada distingue os efeitos intergeracionais dos efeitos genuinamente transgeracionais, explica a barreira de reprogramação que qualquer marca herdada deve escapar, examina os potenciais portadores de informação herdada e pondera as evidências em organismos modelo contra as evidências muito mais fracas em humanos. É um tratamento de referência de mecanismos e padrões de evidência, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como a verdadeira herança transgeracional se distingue dos efeitos de exposição direta (intergeracional)?
• Quais portadores moleculares podem sobreviver à reprogramação da linhagem germinativa e embrionária?
• Quão forte é a evidência em mamíferos versus em plantas, nematóides e moscas?
• Quais controles experimentais são necessários para reivindicar herança em humanos?

Key concepts

• Efeitos intergeracionais versus transgeracionais
• Reprogramação da linhagem germinativa e embrionária
• Loci impressos e escapistas
• Herança mediada por pequenos RNAs
• Contagem geracional F0-F1-F2-F3
• Confundimento por ambiente e genética compartilhados

Mechanisms

Para que uma marca adquirida ambientalmente seja herdada transgeracionalmente, ela deve entrar na linhagem germinativa e sobreviver a duas ondas de reprogramação em todo o genoma — uma nas células germinativas primordiais e outra após a fertilização — que normalmente apagam a metilação e redefinem a cromatina (Reik et al., 2001). Os portadores candidatos que podem escapar ou ser restabelecidos incluem certos estados de metilação do DNA, modificações de histonas retidas e pequenos RNAs da linhagem germinativa (Heard & Martienssen, 2014). A contagem geracional é central: como uma fêmea F0 grávida, seu feto F1 e a linhagem germinativa F2 dentro desse feto estão todos diretamente expostos, apenas os efeitos que persistem até F3 (ou F2 através da linhagem paterna) demonstram verdadeira transmissão transgeracional. O relatório de Anway et al. (2005) sobre os efeitos induzidos por vinclozolina persistindo através das gerações em ratos é um exemplo frequentemente citado, mas também frequentemente examinado (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

O tópico molda como as alegações de que exposições ancestrais afetam a saúde dos descendentes devem ser interpretadas e avaliadas. Esta entrada descreve mecanismos e padrões de evidência e não é uma base para diagnóstico, prognóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Evidências experimentais robustas para a herança epigenética transgeracional vêm principalmente de plantas e invertebrados como Caenorhabditis elegans, com evidências mais limitadas e contestadas em mamíferos; as evidências humanas são em grande parte observacionais e não podem facilmente excluir ambiente compartilhado ou confundimento genético (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

O interesse na herança não genética cresceu à medida que a reprogramação da linhagem germinativa foi mapeada (Reik et al., 2001) e à medida que experimentos em animais relataram a persistência de fenótipos induzidos através das gerações (Anway et al., 2005). A revisão de Heard e Martienssen de 2014, intencionalmente subtitulada 'Mitos e Mecanismos', estabeleceu o padrão de evidência contemporâneo, separando descobertas bem apoiadas em invertebrados e plantas de alegações superinterpretadas em mamíferos.

Debates

A verdadeira herança transgeracional está estabelecida em mamíferos?

Críticos argumentam que muitos relatos em mamíferos não atingem a geração F3, carecem de controles adequados ou não podem excluir a exposição direta contínua e o confundimento genético, de modo que as evidências mecanicistas mais fortes permanecem em plantas e invertebrados.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

Por que a herança transgeracional é tão difícil de provar em mamíferos?

Porque o genoma de mamíferos é epigeneticamente reprogramado duas vezes — na linhagem germinativa e após a fertilização — as marcas adquiridas são geralmente apagadas, e porque expor uma fêmea grávida expõe simultaneamente o feto e sua linhagem germinativa, demonstrar a herança requer o acompanhamento de pelo menos três gerações sob condições controladas.

O que transporta a informação epigenética entre as gerações?

Os portadores candidatos incluem certos estados de metilação do DNA, modificações de histonas retidas e pequenos RNAs na linhagem germinativa, mas quais deles operam e com que confiabilidade difere entre as espécies e permanece uma questão de pesquisa ativa.