Estereoquímica e Propriedades de Fármacos Quirais

Muitos fármacos são quirais: existem como formas de imagem especular não sobreponíveis (enantiómeros) que partilham a mesma conectividade, mas diferem no arranjo tridimensional. Como os alvos biológicos são eles próprios quirais, os dois enantiómeros de um fármaco podem diferir profundamente em potência, seletividade, metabolismo e toxicidade, tornando a estereoquímica uma consideração central na relação estrutura-atividade.

Definition

A estereoquímica diz respeito ao arranjo tridimensional dos átomos numa molécula; um fármaco quiral existe como estereoisómeros (notavelmente enantiómeros) cuja interação com alvos biológicos quirais pode diferir, de modo que o enantiómero mais ativo (eutómero) e o menos ativo ou inativo (distómero) podem ter perfis farmacológicos e toxicológicos distintos.

Scope

A entrada aborda o vocabulário estereoquímico básico (quiralidade, enantiómeros, diastereómeros, eutómero e distómero), por que um ambiente biológico quiral discrimina entre estereoisómeros, as diferenças resultantes na farmacologia e disposição, e a mudança regulatória e de design para a caracterização de estereoisómeros únicos. É material de referência sobre uma propriedade estrutural, não orientação clínica.

Core questions

• O que torna uma molécula quiral e como os enantiómeros diferem dos diastereómeros?
• Por que dois enantiómeros do mesmo fármaco podem comportar-se de forma diferente no corpo?
• Como o eutómero e o distómero diferem em potência, disposição e toxicidade?
• Por que o desenvolvimento de fármacos se moveu em direção à caracterização de enantiómeros únicos?

Key concepts

• Quiralidade e estereocentro
• Enantiómeros e diastereómeros
• Racemato (mistura racémica)
• Eutómero e distómero
• Ligação e reconhecimento estereoseletivos
• Farmacocinética e metabolismo estereoseletivos
• Inversão quiral
• Desenvolvimento de enantiómero único

Key theories

Modelo de interação de três pontos de reconhecimento quiral

O reconhecimento enantiosseletivo é racionalizado por um local de ligação alvo que interage com um ligando através de pelo menos três contactos diferenciadores; como as moléculas de imagem especular não podem corresponder a todos os três simultaneamente, os dois enantiómeros ligam-se com afinidade diferente, explicando a atividade estereoseletiva.

Mechanisms

Como proteínas, recetores, enzimas e transportadores são construídos a partir de blocos de construção quirais, um local de ligação apresenta um ambiente assimétrico que se encaixa melhor num enantiómero do que na sua imagem especular. Os dois enantiómeros de um fármaco podem, portanto, diferir em afinidade e atividade intrínseca (um atuando como eutómero, o outro como um distómero mais fraco ou inativo que pode até ligar-se a um local diferente), e também podem ser tratados de forma diferente por enzimas metabolizadoras e transportadores, conferindo farmacocinética estereoseletiva. Em alguns casos, um enantiómero é convertido no outro in vivo (inversão quiral). Estas diferenças significam que um racemato é efetivamente uma mistura de dois agentes distintos, razão pela qual a caracterização e, muitas vezes, o desenvolvimento de estereoisómeros únicos se tornou uma prática padrão.

Clinical relevance

A estereoquímica explica por que os enantiómeros de um fármaco quiral podem diferir em eficácia, disposição e efeitos adversos, e por que um racemato não é simplesmente intermutável com o seu enantiómero ativo purificado. O material é um pano de fundo educacional sobre uma propriedade molecular e as suas consequências farmacológicas; não é uma orientação para selecionar ou dosar medicamentos em pacientes.

Evidence & guidelines

O tratamento da quiralidade no design de fármacos baseia-se na literatura de revisão sobre fármacos quirais e na estereoseletividade da ação dos fármacos, juntamente com textos de referência padrão de química medicinal. Desde o início da década de 1990, os reguladores de fármacos esperavam que a estereoquímica de novos agentes quirais fosse definida e a atividade de estereoisómeros individuais caracterizada; a presente entrada resume os princípios subjacentes em vez de reproduzir orientações regulatórias ou clínicas específicas.

History

A consciência de que os enantiómeros podem diferir biologicamente cresceu ao longo do século XX e foi aguçada pela experiência com fármacos quirais cujos estereoisómeros mostraram atividade e segurança marcadamente diferentes. Estruturas conceptuais para a ação farmacológica estereoseletiva, incluindo modelos de reconhecimento quiral, foram articuladas na década de 1980, e desde o início da década de 1990, as expectativas regulatórias e a melhoria da separação e síntese quiral deslocaram o desenvolvimento para a definição e, muitas vezes, o isolamento de enantiómeros únicos, tornando a quiralidade uma parte rotineira do raciocínio estrutura-atividade.

Debates

Desenvolvimento de enantiómero único versus racemato

Se um fármaco quiral deve ser desenvolvido como um enantiómero único ou como um racemato tem sido debatido com base em fundamentos científicos e práticos; isolar o eutómero pode melhorar o perfil terapêutico, mas um racemato pode ser justificado quando ambos os enantiómeros contribuem utilmente ou se interconvertem in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Por que dois enantiómeros do mesmo fármaco podem ter efeitos diferentes?

Os alvos biológicos são quirais, então os seus locais de ligação são assimétricos e encaixam melhor uma forma de imagem especular do que a outra. Como resultado, os dois enantiómeros podem diferir na força com que se ligam, no efeito que produzem e na forma como o corpo os absorve, distribui e elimina.

O que significam eutómero e distómero?

Num par de enantiómeros, o eutómero é a forma farmacologicamente mais ativa para um determinado alvo, e o distómero é a forma menos ativa ou inativa; o distómero pode contribuir pouco, atuar num local diferente ou ter efeitos distintos.