Anfetaminas e Estimulantes Simpatomiméticos

As anfetaminas são estimulantes simpatomiméticos indiretos cujas ações centrais resultam da liberação forçada de neurotransmissores monoaminérgicos – principalmente dopamina e noradrenalina – na sinapse. Como liberadores do tipo substrato, atuam nos transportadores de monoaminas de uma forma que os distingue dos estimulantes que bloqueiam a recaptação, produzindo potentes efeitos de excitação, locomoção e reforço.

Definition

As anfetaminas são uma classe de estimulantes simpatomiméticos de fenetilamina que aumentam as concentrações sinápticas de dopamina e noradrenalina principalmente atuando como substratos de transportadores que promovem o transporte reverso (efluxo) e perturbam o armazenamento vesicular de monoaminas.

Scope

O tópico abrange a farmacologia molecular da anfetamina e estimulantes simpatomiméticos intimamente relacionados: como eles entram nos neurônios através de transportadores, redistribuem os estoques vesiculares e revertem a direção do transportador para impulsionar o efluxo não vesicular de monoaminas. Ele contrasta este mecanismo de liberação com a inibição da recaptação e conecta o aumento resultante de dopamina à recompensa e ao potencial de abuso. É uma referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como as anfetaminas produzem a liberação de monoaminas em vez de simplesmente bloquear a recaptação?
• Que papéis os transportadores da membrana plasmática e o transportador vesicular de monoaminas desempenham na ação da anfetamina?
• Por que o mecanismo de liberação se traduz em forte potencial de reforço e abuso?

Key concepts

• Ação simpatomimética indireta
• Liberador de monoaminas do tipo substrato
• Transporte reverso (efluxo mediado por transportador)
• Disrupção do transportador vesicular de monoaminas (VMAT)
• Elevação de dopamina e noradrenalina
• Reforço e potencial de abuso

Key theories

Modelo de transporte reverso mediado por transportador (efluxo)

As anfetaminas são captadas como substratos pelos transportadores de monoaminas e, ao colapsar os gradientes transmembranares e vesiculares, fazem com que os transportadores funcionem em sentido inverso, liberando dopamina e noradrenalina na sinapse independentemente de potenciais de ação e fusão vesicular.

Mechanisms

As anfetaminas são substratos lipofílicos de transportadores. Elas são transportadas para os neurônios monoaminérgicos pelos transportadores de dopamina, noradrenalina e serotonina e, uma vez dentro, interferem no transportador vesicular de monoaminas e enfraquecem o gradiente de prótons que mantém o neurotransmissor sequestrado nas vesículas. O aumento resultante de monoaminas citoplasmáticas, juntamente com a redistribuição de transportadores e as alterações nos gradientes iônicos transmembranares, faz com que os transportadores da membrana plasmática funcionem em sentido inverso e bombeiem o neurotransmissor para fora da célula – uma forma de liberação não vesicular e independente de potencial de ação (Sulzer, 2005). Este mecanismo de liberação contrasta com os inibidores de recaptação, que simplesmente retardam a depuração do neurotransmissor já liberado; estudos de imagem comparativos mostram que a anfetamina e o metilfenidato aumentam a dopamina por vias diferentes (Schiffer et al., 2006). A elevação acentuada da dopamina nas vias mesolímbicas liga o mecanismo ao reforço e ao potencial de abuso (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

As anfetaminas são agentes farmacologicamente importantes no manejo da atenção e de certos distúrbios relacionados ao sono, e são substâncias controladas devido ao seu potencial de abuso. O perfil mecanicista explica tanto sua eficácia no aumento da sinalização catecolaminérgica quanto sua propensão ao uso indevido. Esta entrada é educacional e não fornece dosagem ou recomendações de tratamento individualizadas.

Epidemiology

Os estimulantes do tipo anfetamina estão entre as substâncias psicoativas mais amplamente utilizadas tanto em uso médico quanto em contextos não médicos, e sua longa história clínica abrange o uso como supressores de apetite, auxiliares de desempenho e tratamentos para distúrbios de atenção (Heal et al., 2013). Dados detalhados de prevalência e danos são abordados na literatura focada na dependência.

History

A anfetamina foi sintetizada pela primeira vez em 1887 e introduzida na medicina na década de 1930, após o que teve um uso amplo e por vezes descontrolado antes que seu potencial de abuso e o desenvolvimento de tabelas regulatórias reconfigurassem seu papel; a compreensão farmacológica de seu mecanismo de liberação foi consolidada por meio de pesquisas posteriores sobre transportadores (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Os efeitos da anfetamina são melhor explicados puramente pelo transporte reverso?

Embora o efluxo mediado por transportador seja o modelo dominante, as contribuições relativas da depleção vesicular, do tráfego de transportadores e das condutâncias de transportadores semelhantes a canais para a liberação evocada por anfetaminas permanecem uma área ativa de discussão mecanicista.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Como as anfetaminas diferem do metilfenidato em nível molecular?

As anfetaminas são substratos de transportadores que impulsionam a liberação ativa (efluxo) de dopamina e noradrenalina, enquanto o metilfenidato bloqueia os transportadores para retardar a recaptação; ambos aumentam as catecolaminas extracelulares, mas por vias mecanicamente distintas.

Por que as anfetaminas são chamadas de simpatomiméticos indiretos?

Elas mimetizam a ativação do sistema nervoso simpático não ligando-se diretamente aos receptores adrenérgicos, mas indiretamente, aumentando a disponibilidade sináptica das próprias catecolaminas do corpo.