Metabolizm leków w wątrobie a cytochrom P450

Wątroba jest głównym miejscem, w którym leki i inne związki obce są chemicznie przekształcane w celu ich eliminacji. Biotransformacja ta jest konwencjonalnie dzielona na reakcje fazy I – zdominowane przez nadrodzinę cytochromów P450 (CYP) – oraz reakcje koniugacji fazy II. Różnice w aktywności CYP, czy to genetyczne, indukowane, czy hamowane, stanowią główne źródło zmienności w indywidualnych reakcjach na ten sam lek.

Definition

Metabolizm leków w wątrobie to enzymatyczna biotransformacja leków i ksenobiotyków przez wątrobę, głównie poprzez reakcje fazy I katalizowane przez cytochrom P450 i następujące po nich koniugacje fazy II, przekształcające związki lipofilne w formy bardziej rozpuszczalne w wodzie w celu wydalenia.

Scope

Hasło obejmuje dwufazowy schemat biotransformacji, rolę enzymów cytochromu P450 (zwłaszcza CYP3A4 i innych głównych izoform), metabolizm pierwszego przejścia oraz źródła zmienności międzyosobniczej – polimorfizm farmakogenetyczny, indukcję i inhibicję enzymów oraz interakcje leków. Jest to opis fizjologii metabolizmu leków i nie zawiera wskazówek dotyczących dawkowania ani przepisywania.

Core questions

• Czym różni się metabolizm fazy I od fazy II?
• Które izoformy cytochromu P450 odpowiadają za większość metabolizmu leków?
• Jak indukcja i inhibicja enzymów prowadzą do interakcji leków?
• Dlaczego polimorfizmy genetyczne enzymów CYP powodują zmienną odpowiedź na leki?

Key concepts

• Faza I (utlenianie, redukcja, hydroliza)
• Faza II (koniugacja: glukuronidacja, sulfatacja, acetylacja)
• Nadrodzina cytochromu P450
• CYP3A4 i inne główne izoformy
• Metabolizm pierwszego przejścia (presystemowy)
• Indukcja i inhibicja enzymów
• Polimorfizm farmakogenetyczny
• Interakcje leków

Mechanisms

Leki lipofilne są najpierw przekształcane w bardziej reaktywne przez reakcje fazy I – głównie utlenianie katalizowane przez związane z błoną enzymy cytochromu P450 wątrobowego retikulum endoplazmatycznego – a następnie koniugowane w fazie II do wysoce rozpuszczalnych w wodzie grup w celu wydalenia z żółcią lub przez nerki (Wilkinson, 2005). Niewielka liczba izoform CYP, przy czym CYP3A4 metabolizuje największą część klinicznie stosowanych leków, odpowiada za większość metabolizmu oksydacyjnego (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Ponieważ doustnie wchłonięte leki przechodzą przez ścianę jelita i wątrobę, zanim dotrą do krążenia ogólnego, metabolizm pierwszego przejścia może znacząco zmniejszyć frakcję dawki doustnej, która staje się dostępna ogólnoustrojowo. Aktywność CYP różni się między ludźmi poprzez dziedziczone polimorfizmy i jest modulowana przez inne leki i pokarmy, które indukują lub hamują specyficzne enzymy, co stanowi mechanistyczną podstawę wielu interakcji leków oraz farmakogenetycznych różnic w odpowiedzi (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Zmienność metabolizmu leków w wątrobie pomaga wyjaśnić, dlaczego standardowe ekspozycje na leki różnią się między osobami i dlaczego niektóre kombinacje leków wchodzą w interakcje. Zrozumienie, które enzymy metabolizują lek, stanowi podstawę farmakogenomiki i przewidywania interakcji. Niniejsze hasło opisuje podstawową fizjologię i nie stanowi źródła zaleceń dotyczących dawkowania ani indywidualnych porad dotyczących przepisywania.

Evidence & guidelines

Biochemia i kliniczne implikacje metabolizmu leków w wątrobie są opisane w standardowych przeglądach farmakologicznych (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), z nomenklaturą CYP ustandaryzowaną przez Nelsona i współpracowników (2004), a ramy farmakogenomiczne sformułowane przez Evansa i Rellinga (1999).

History

Kryształ cytochromu P450 został zidentyfikowany pod koniec lat 50. i 60. XX wieku i stopniowo rozłożony na dużą nadrodzinę genów, z ustandaryzowaną nomenklaturą skonsolidowaną przez Nelsona i współpracowników (2004). Uznanie, że polimorfizmy w tych enzymach leżą u podstaw zmiennej odpowiedzi na leki, dało początek dziedzinie farmakogenetyki, a później farmakogenomiki (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Jaka jest różnica między metabolizmem fazy I a fazy II?

Reakcje fazy I (głównie utlenianie katalizowane przez cytochrom P450) wprowadzają lub odsłaniają reaktywną grupę chemiczną, podczas gdy reakcje fazy II przyłączają rozpuszczalną w wodzie cząsteczkę (taką jak kwas glukuronowy lub siarczan), aby związek mógł zostać wydalony.

Dlaczego ten sam lek wpływa na ludzi inaczej?

Dziedziczone różnice w enzymach metabolizujących leki, a także indukcja lub inhibicja tych enzymów przez inne leki i pokarmy, zmieniają szybkość klirensu leku, prowadząc do różnych poziomów we krwi przy tej samej dawce.