Toksyczność chemiczna i uszkodzenia polekowe

Toksyczność chemiczna i uszkodzenia polekowe to badanie uszkodzeń tkanek wywołanych przez leki terapeutyczne, chemikalia przemysłowe i domowe oraz trucizny środowiskowe. Wyjaśnia, w jaki sposób związki egzogenne – bezpośrednio lub po aktywacji metabolicznej – uszkadzają komórki, dlaczego uszkodzenie jest często zależne od dawki, ale czasem nieprzewidywalne, i dlaczego określone narządy, takie jak wątroba i nerki, są powtarzającymi się celami.

Definition

Toksyczność chemiczna i uszkodzenia polekowe odnoszą się do strukturalnych i funkcjonalnych uszkodzeń komórek lub tkanek spowodowanych przez egzogenne chemikalia i leki, wynikających albo jako zależny od dawki (wrodzony) efekt czynnika lub jego reaktywnych metabolitów, albo jako idiopatyczna, zależna od gospodarza reakcja.

Scope

Temat obejmuje główne mechanizmy uszkodzeń chemicznych i polekowych (bezpośrednia cytotoksyczność, tworzenie reaktywnych metabolitów, stres oksydacyjny oraz reakcje immunologiczne lub idiopatyczne), rozróżnienie między przewidywalną a idiopatyczną toksycznością oraz wzorce uszkodzeń narządów, które wywołują. Jest to opis mechanizmów i morfologii, a nie wskazówki dotyczące dawkowania, antidotów ani klinicznego postępowania w przypadku zatrucia.

Core questions

• W jaki sposób leki i chemikalia uszkadzają komórki bezpośrednio w porównaniu z uszkodzeniem przez reaktywne metabolity?
• Co odróżnia przewidywalną, zależną od dawki (wrodzoną) toksyczność od idiopatycznych, zależnych od gospodarza uszkodzeń?
• Dlaczego wątroba i nerki są szczególnie podatne na uszkodzenia chemiczne i polekowe?
• W jaki sposób mechanizmy immunologiczne przyczyniają się do polekowych uszkodzeń tkanek?

Key concepts

• Toksyczność wrodzona (zależna od dawki)
• Reakcja idiopatyczna na lek
• Tworzenie reaktywnych metabolitów
• Wyczerpanie glutationu
• Stres oksydacyjny
• Uszkodzenie przez hapten i mechanizmy immunologiczne
• Toksyczność narządowa (hepatotoksyczność, nefrotoksyczność)

Mechanisms

Uszkodzenia chemiczne i polekowe przebiegają według dwóch głównych wzorców. Toksyczność wrodzona jest zależna od dawki i przewidywalna: czynnik lub reaktywny metabolit uszkadza komórki po przekroczeniu progu. Klasycznym przykładem jest paracetamol – przy wysokiej ekspozycji jego reaktywny metabolit NAPQI przytłacza glutation i wiąże się z białkami hepatocytów, powodując martwicę okołowrębnową (Larson, 2007). Uszkodzenia idiopatyczne, przeciwnie, są w dużej mierze niezależne od dawki i zależą od czynników gospodarza; uważa się, że reaktywne metabolity i adaptacyjny układ odpornościowy łączą się w taki sposób, że dotknięte są tylko podatne osoby, co sprawia, że takie reakcje są rzadkie, ale poważne i trudne do przewidzenia (Uetrecht, 2019). Podstawą obu wzorców są powtarzające się zdarzenia komórkowe – kowalencyjne wiązanie z białkami i DNA, stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondriów oraz wzmocnienie zapalne lub immunologiczne – a narząd, który absorbuje, metabolizuje lub wydala czynnik (często wątroba lub nerki), zazwyczaj ponosi uszkodzenie (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

Zrozumienie uszkodzeń chemicznych i polekowych leży u podstaw rozpoznawania działań niepożądanych leków i zatruć oraz interpretacji wzorców toksycznych w tkankach. Wyjaśnia, dlaczego niektóre uszkodzenia są zależne od dawki, a inne nieprzewidywalne; stanowi ramę odniesienia dla mechanizmów i morfologii i nie zawiera zaleceń dotyczących dawkowania, antidotów ani leczenia, które wymagają wykwalifikowanej oceny klinicznej i toksykologicznej.

Epidemiology

Polekowe uszkodzenie wątroby jest wiodącą przyczyną ostrej niewydolności wątroby w kilku krajach o wysokich dochodach, a przedawkowanie paracetamolu w szczególności jest głównym czynnikiem; reakcje idiopatyczne, choć indywidualnie rzadkie, są ważnym powodem wycofywania lub ograniczania stosowania leków (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

Toksykologia jako systematyczna nauka o truciznach ma długie korzenie, ale nowoczesne mechanistyczne ujęcie uszkodzeń chemicznych i polekowych rozwinęło się w XX wieku wraz z uznaniem, że wiele związków wymaga aktywacji metabolicznej do reaktywnych pośredników. Historia paracetamolu – łącząca reaktywny metabolit, wyczerpanie glutationu i martwicę okołowrębnową – stała się paradygmatem toksyczności wrodzonej, podczas gdy powolne wyjaśnianie idiopatycznych, związanych z układem odpornościowym uszkodzeń zmieniło rozumienie nieprzewidywalnych reakcji polekowych (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Co napędza idiopatyczne polekowe uszkodzenie wątroby?

Ponieważ uszkodzenia idiopatyczne są w dużej mierze niezależne od dawki i dotykają tylko niektórych osób, aktywnie dyskutuje się o względnym udziale reaktywnych metabolitów, stresu mitochondrialnego i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych, co ma implikacje dla sposobu przewidywania podatności.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

Jaka jest różnica między toksycznością wrodzoną a idiopatyczną leków?

Toksyczność wrodzona jest zależna od dawki i powtarzalna – większość osób narażonych na wystarczająco wysoką dawkę ulega uszkodzeniu (jak w przypadku paracetamolu) – podczas gdy toksyczność idiopatyczna jest w dużej mierze niezależna od dawki i dotyka tylko podatne osoby, często poprzez mechanizmy związane z układem odpornościowym.

Dlaczego wątroba jest tak częstym celem uszkodzeń polekowych i chemicznych?

Wątroba otrzymuje dużą część wchłoniętych związków i jest głównym miejscem metabolizmu leków, dlatego jest silnie narażona zarówno na związki macierzyste, jak i na reaktywne metabolity powstające podczas ich biotransformacji.