Leki antymuskarynowe i antycholinergiczne

Leki antymuskarynowe, powszechnie nazywane agentami antycholinergicznymi, kompetycyjnie blokują muskarynowe receptory acetylocholinowe i tym samym przeciwdziałają efektom pobudzenia przywspółczulnego (cholinergicznego) w narządach wykonawczych. Atropina, prototyp, ilustruje profil klasy: zmniejszone wydzielanie, rozluźnienie mięśni gładkich, zwiększona częstość akcji serca, rozszerzenie źrenic i efekty ośrodkowe, gdy agent przenika do mózgu. Klasa obejmuje alkaloidy belladonny i syntetyczne substancje zaprojektowane pod kątem selektywności narządowej.

Definition

Leki antymuskarynowe (antycholinergiczne) są kompetycyjnymi antagonistami muskarynowych receptorów acetylocholinowych, które blokują działanie acetylocholiny na narządy wykonawcze przywspółczulnego układu nerwowego oraz na miejsca muskarynowe w ośrodkowym układzie nerwowym.

Scope

Wpis obejmuje mechanizm kompetycyjnego blokowania muskarynowego, podtypy receptorów muskarynowych (M1-M5) determinujące efekty tkankowe i selektywność, alkaloidy prototypowe (atropina, skopolamina) oraz substancje syntetyczne i czwartorzędowe, a także charakterystyczne efekty blokady muskarynowej w poszczególnych układach narządów. Jest to odniesienie koncepcyjne, niepreskryptywne, nie zawierające informacji o dawkowaniu ani indywidualnych poradach terapeutycznych.

Core questions

• Które podtypy receptorów muskarynowych blokuje dany środek i jak dystrybucja podtypów wyjaśnia jego efekty na poziomie tkankowym?
• Czy lek przenika barierę krew-mózg i jak to rozdziela efekty obwodowe od ośrodkowych?
• Jak kompetycyjne antagonizowanie receptorów muskarynowych przekłada się na rozpoznawalny profil działania antycholinergicznego?

Key concepts

• Kompetycyjne antagonizowanie receptorów muskarynowych
• Podtypy receptorów muskarynowych (M1-M5)
• Alkaloidy belladonny (atropina, skopolamina)
• Czwartorzędowe vs. trzeciorzędowe aminy i penetracja do OUN
• Antymuskaryny selektywne dla narządów
• Profil działania antycholinergicznego i obciążenie antycholinergiczne

Mechanisms

Leki antymuskarynowe wiążą się z receptorami muskarynowymi bez ich aktywacji, kompetycyjnie wypierając acetylocholinę i zapobiegając jej działaniu. Ponieważ receptory muskarynowe pośredniczą w odpowiedziach przywspółczulnych, blokada zmniejsza wydzielanie z gruczołów zewnątrzwydzielniczych, rozluźnia mięśnie gładkie narządów wewnętrznych i oskrzeli, zwiększa częstość akcji serca poprzez usunięcie napięcia błędnego, rozszerza źrenicę i upośledza akomodację. Substancje będące aminami trzeciorzędowymi, takie jak atropina i skopolamina, przenikają barierę krew-mózg i wywołują efekty ośrodkowe, podczas gdy substancje czwartorzędowe działają głównie obwodowo. Klasyfikacja molekularna podtypów receptorów M1-M5, z ich odrębną dystrybucją tkankową, stanowi podstawę do projektowania selektywnych dla narządów antagonistów (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Leki antymuskarynowe są opisywane w literaturze w wielu zastosowaniach, w tym w kontekście okulistycznym, oddechowym, żołądkowo-jelitowym, urologicznym (na przykład w leczeniu pęcherza nadreaktywnego) oraz anestezjologicznym, a skumulowane efekty antycholinergiczne wielu leków są uznanym zagadnieniem bezpieczeństwa. Niniejszy wpis charakteryzuje mechanizm i profil działania tej klasy leków w celach edukacyjnych i nie zawiera informacji o dawkowaniu ani indywidualnych rekomendacjach terapeutycznych.

Evidence & guidelines

Dowody na poziomie klasy obejmują systematyczne przeglądy i metaanalizy leczenia pęcherza nadreaktywnego lekami antymuskarynowymi, analizujące skuteczność i tolerancję różnych substancji (Chapple et al., 2008). Ramy farmakologiczne opierają się na klasyfikacji receptorów muskarynowych (Caulfield & Birdsall, 1998) i klasycznej charakterystyce transmisji cholinergicznej (Dale, 1934), skonsolidowanych w standardowych opracowaniach (Brunton et al., 2018).

History

Alkaloidy belladonny, atropina i skopolamina, były stosowane farmakologicznie na długo przed zrozumieniem ich mechanizmu; charakterystyka muskarynowych działań acetylocholiny przez Henry'ego Dale'a (Dale, 1934) wyjaśniła, co te substancje blokują. Późniejsze zidentyfikowanie molekularne pięciu podtypów receptorów muskarynowych (Caulfield & Birdsall, 1998) umożliwiło rozwój syntetycznych substancji przeznaczonych do bardziej selektywnego działania na poszczególne narządy, takie jak antymuskaryny selektywne dla pęcherza, badane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego (Chapple et al., 2008).

Debates

Jak bardzo różnią się leki antymuskarynowe stosowane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego pod względem skuteczności i tolerancji?

Porównania metaanalityczne wskazują na ogólnie podobną skuteczność różnych substancji, z różnicami głównie w profilach działań niepożądanych, co sprawia, że względna równowaga korzyści i tolerancji jest przedmiotem ciągłych porównań.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Christopher Chapple

Seminal works

• dale-1934
• caulfield-birdsall-1998
• chapple-2008

Frequently asked questions

Czy leki antymuskarynowe i antycholinergiczne to to samo?

W powszechnym użyciu terminy te się pokrywają: antycholinergiczny ogólnie oznacza działanie przeciw acetylocholinie, ale w praktyce większość leków nazywanych antycholinergicznymi działa poprzez blokowanie receptorów muskarynowych, więc termin ten jest w dużej mierze synonimem antymuskarynowego. Leki blokujące receptory nikotynowe (blokery zwojów i blokery nerwowo-mięśniowe) są zazwyczaj nazywane oddzielnie.

Dlaczego niektóre leki antymuskarynowe wywołują efekty ośrodkowe, a inne nie?

Substancje będące aminami trzeciorzędowymi, takie jak atropina i skopolamina, przenikają barierę krew-mózg i mogą wywoływać efekty ośrodkowe, podczas gdy substancje będące aminami czwartorzędowymi są w dużej mierze wykluczone z mózgu i działają głównie na obwodowe receptory muskarynowe.