Oporność przeciwgrzybicza i przeciwwirusowa
Oporność przeciwgrzybicza i przeciwwirusowa to utrata wrażliwości grzybów i wirusów na leki stosowane w ich leczeniu. Jest to pozabakteryjny aspekt oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe: w miarę jak środki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe są szerzej stosowane w medycynie, a w przypadku niektórych związków w rolnictwie, populacje grzybów i wirusów ewoluują mechanizmy osłabiające lub znoszące aktywność leków, zawężając i tak już ograniczone możliwości terapeutyczne w przypadku inwazyjnych chorób grzybiczych i przewlekłych infekcji wirusowych.
Definition
Oporność przeciwgrzybicza i przeciwwirusowa odnosi się do genetycznie lub fenotypowo uwarunkowanych zmniejszeń wrażliwości grzybiczych lub wirusowych organizmów na środki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe, w takim stopniu, że stężenia leków osiągalne u gospodarza nie hamują już niezawodnie patogenu.
Scope
Ten obszar zapoznaje czytelnika z opornością w dwóch odrębnych światach drobnoustrojów, które dzielą ramy koncepcyjne z opornością bakteryjną, ale różnią się biologicznie. Obejmuje on oporne na azole gatunki Candida i mechanizmy molekularne oporności przeciwgrzybiczej po stronie grzybów, a także oporność na leki przeciwwirusowe w grypie i HIV po stronie wirusów. Traktuje temat jako dziedzinę referencyjną w ramach oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i mikrobiologii, a nie jako przewodnik po doborze lub dawkowaniu terapii.
Sub-topics
Core questions
- Jak oporność przeciwgrzybicza i przeciwwirusowa przypomina oporność bakteryjną na środki przeciwdrobnoustrojowe i czym się od niej różni?
- Jakie presje selekcyjne – kliniczne i, w przypadku grzybów, rolnicze – napędzają powstawanie oporności?
- Dlaczego ograniczone klasy leków i wspólne cele molekularne sprawiają, że oporność jest szczególnie dotkliwa w przypadku infekcji grzybiczych i wirusowych?
Key concepts
- Modyfikacja celu leku
- Wypompowywanie leku
- Nadekspresja celu
- Presja selekcyjna wynikająca ze stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych
- Oporność krzyżowa w obrębie klasy leków
- Minimalne stężenie hamujące i graniczne wartości kliniczne
- Genotypowe testowanie oporności u wirusów
- Ograniczony arsenał leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych
Mechanisms
Oporność powstaje według tych samych szerokich strategii w różnych królestwach drobnoustrojów, ale poprzez specyficzną dla królestwa biologię. U grzybów dominujące drogi to modyfikacja lub nadekspresja celu leku (w przypadku azoli, enzymu szlaku biosyntezy ergosterolu Erg11/Cyp51) oraz zwiększone wypompowywanie leku przez transportery błonowe; oporność na echinokandyny wynika z mutacji w genach FKS kodujących cel – syntazę glukanową (Fisher 2018; Perlin 2017). U wirusów replikacja obarczona błędami generuje zróżnicowane kwazyspecies, a presja leków selekcjonuje warianty niosące mutacje oporności w docelowym enzymie lub białku – na przykład zmiany w neuraminidazie lub polimerazie grypy oraz zmiany w odwrotnej transkryptazie, proteazie lub integrazie HIV (De Clercq 2016). Ponieważ środki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe działają na niewielką liczbę konserwatywnych celów, oporność na jeden lek z danej klasy często powoduje oporność krzyżową na inne.
Clinical relevance
Oporność u grzybów i wirusów ma znaczenie, ponieważ możliwości leczenia są z natury wąskie: istnieje tylko garstka klas leków przeciwgrzybiczych, a kilka przewlekłych infekcji wirusowych wymaga dożywotniej terapii supresyjnej. Gdy pojawia się oporność, lekarze mogą pozostać z bardziej toksycznymi, mniej skutecznymi lub żadnymi alternatywnymi środkami. Ten obszar opisuje, jak taka oporność powstaje i jest wykrywana; charakteryzuje problem na poziomie populacyjnym i mechanistycznym i nie stanowi źródła zaleceń diagnostycznych ani terapeutycznych dla poszczególnych pacjentów.
Epidemiology
Inwazyjne infekcje grzybicze, takie jak kandydemia, wiążą się z wysoką śmiertelnością, a wzrost gatunków opornych na azole i opornych od początku zmienił ich epidemiologię (Kullberg 2015; Perlin 2017). Oporność przeciwgrzybicza jest coraz częściej uznawana za problem w koncepcji „Jednego Zdrowia” (One Health), z ekspozycją środowiskową na azole w rolnictwie, która jest powiązana z opornym Aspergillus (Fisher 2018). Po stronie wirusów, oporność na leki przenoszona drogą płciową i nabyta kształtuje globalną odpowiedź na HIV oraz nadzór nad lekami przeciwwirusowymi w grypie (De Clercq 2016).
History
Chemioterapia przeciwwirusowa i przeciwgrzybicza dojrzewała później niż terapia przeciwbakteryjna, a oporność była dokumentowana wkrótce po szerokim wprowadzeniu każdej nowej klasy. Ekspansja triazoli przeciwgrzybiczych od lat 90. XX wieku, wprowadzenie echinokandyn w latach 2000. oraz kolejne fale leków przeciwwirusowych w ciągu ostatniego półwiecza przyniosły własne fenotypy oporności, co skłoniło do konsolidacji oporności przeciwgrzybiczej i przeciwwirusowej jako uznanych elementów szerszego programu walki z opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- W jakim stopniu rolnicze stosowanie azoli przyczynia się do klinicznej oporności przeciwgrzybiczej?
- Ekspozycja środowiskowa na rolnicze fungicydy azolowe jest powiązana z powstawaniem opornych na azole grzybów, które następnie zakażają ludzi, ale kwantyfikacja tego wkładu w stosunku do klinicznego użycia leków pozostaje aktywnym pytaniem w ramach perspektywy „Jednego Zdrowia”.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- Czym oporność przeciwgrzybicza i przeciwwirusowa różni się od oporności na antybiotyki?
- Koncepcja jest ta sama – utrata wrażliwości na lek pod wpływem presji selekcyjnej – ale biologia jest inna. Grzyby są eukariontami z własnymi celami leków, takimi jak synteza ergosterolu i syntaza glukanowa, podczas gdy wirusy polegają na komórkach gospodarza i szybko ewoluują jako kwazyspecies, więc mechanizmy oporności i narzędzia diagnostyczne różnią się od tych stosowanych w przypadku bakterii.
- Dlaczego oporność pozabakteryjna jest uważana za szczególnie poważną?
- Ponieważ liczba klas leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych jest niewielka, a kilka schorzeń wymaga długotrwałej lub dożywotniej terapii, utrata nawet jednej opcji może znacząco zawęzić wybór dostępnych środków do leczenia inwazyjnych chorób grzybiczych lub przewlekłych infekcji wirusowych.