Agonizm, antagonizm i częściowy agonizm

Leki wiążące się z tym samym receptorem mogą działać w przeciwnych kierunkach. Agonista aktywuje receptor i wywołuje odpowiedź; antagonista wiąże się bez aktywacji i blokuje działanie agonistów; częściowy agonista aktywuje receptor, ale może wywołać jedynie submaksymalną odpowiedź nawet przy pełnym zajęciu receptorów. Te kategorie, wraz z odwrotnym agonizmem, klasyfikują leki według tego, co ich wiązanie robi z aktywnością receptora.

Definition

Agonista wiąże się z receptorem i aktywuje go, wywołując odpowiedź; antagonista wiąże się bez aktywacji i zmniejsza działanie agonistów; częściowy agonista wiąże się i aktywuje receptor, ale wywołuje jedynie submaksymalny efekt maksymalny; odwrotny agonista obniża konstytutywną (niezależną od agonisty) aktywność receptora poniżej wartości wyjściowej.

Scope

Temat ten definiuje pełny, częściowy i odwrotny agonizm oraz antagonizm kompetycyjny i niekompetycyjny, wyjaśnia molekularne podstawy każdego z nich w kategoriach powinowactwa i skuteczności wewnętrznej oraz przedstawia, jak przejawiają się one na krzywych zależności dawka–odpowiedź. Jest to pozycja referencyjna i edukacyjna, która nie zaleca konkretnych leków ani metod leczenia.

Core questions

• Co na poziomie molekularnym odróżnia agonistę, antagonistę i częściowego agonistę?
• Czym różni się antagonizm kompetycyjny od niekompetycyjnego (oraz odwracalny od nieodwracalnego)?
• Dlaczego częściowy agonista może działać jako antagonista w obecności pełnego agonisty?
• Czym jest odwrotny agonista i co implikuje w kontekście konstytutywnej aktywności receptora?

Key concepts

• Pełny agonista
• Częściowy agonista
• Antagonista (kompetycyjny i niekompetycyjny)
• Antagonizm odwracalny a nieodwracalny
• Odwrotny agonista i aktywność konstytutywna
• Blokada przezwyciężalna a nieprzezwyciężalna
• Agonizm stronniczy (selektywność funkcjonalna)
• Analiza Schilda

Key theories

Dwustanowe (i rozszerzone) modele receptorów

Receptory są modelowane jako układy pozostające w równowadze między konformacją nieaktywną a aktywną; agoniści preferencyjnie wiążą się i stabilizują stan aktywny, antagoniści wiążą się bez przesunięcia równowagi, częściowi agoniści przesuwają ją niecałkowicie, a odwrotni agoniści stabilizują stan nieaktywny — co pozwala opisać pełne spektrum skuteczności ligandów, w tym działanie na aktywność konstytutywną.

Operacyjna klasyfikacja agonizmu

Operacyjny model Black'a i Leffa wyraża zachowanie agonisty za pomocą powinowactwa i parametru transdukcji (skuteczności wewnętrznej), dzięki czemu pełny agonizm, częściowy agonizm i antagonizm wyłaniają się jako kontinuum wartości skuteczności wewnętrznej, a nie sztywno odrębne kategorie.

Mechanisms

Ligandy receptora różnią się skutecznością wewnętrzną. Pełny agonista ma wysoką skuteczność wewnętrzną i stabilizuje aktywną konformację receptora, wywołując maksymalną odpowiedź tkankową; częściowy agonista ma pośrednią skuteczność wewnętrzną i nie może wywołać maksymalnej odpowiedzi nawet przy pełnym zajęciu receptorów, toteż w obecności pełnego agonisty obniża ogólny efekt i zachowuje się jak częściowy antagonista. Antagonista kompetycyjny wiąże się odwracalnie w tym samym miejscu, ma zerową skuteczność wewnętrzną i przesuwa krzywą odpowiedź–stężenie agonisty w prawo w sposób przezwyciężalny (podstawa analizy Schilda); antagonista niekompetycyjny lub nieodwracalny obniża maksymalną odpowiedź. Odwrotny agonista zmniejsza aktywność receptora poniżej konstytutywnej wartości wyjściowej. Uznanie agonizmu stronniczego, w którym ligand aktywuje niektóre szlaki downstream (np. sygnalizację przez białka G w porównaniu z arrestyną) silniej niż inne, udoskonaliło prostą dychotomię agonista–antagonista. Ustandaryzowane definicje tych pojęć są utrzymywane przez międzynarodowe nazewnictwo farmakologiczne.

Clinical relevance

Klasyfikowanie leku jako agonisty, antagonisty, częściowego agonisty lub odwrotnego agonisty opisuje, w jaki sposób zmodyfikuje on aktywność swojego celu względem endogennej sygnalizacji — na przykład, czy będzie naśladował, blokował, czy częściowo zastępował naturalny mediator. Niniejsza pozycja ma charakter koncepcyjny i edukacyjny i nie zawiera wskazówek dotyczących doboru ani dawkowania tych leków.

Evidence & guidelines

Komitet IUPHAR ds. nazewnictwa receptorów i klasyfikacji leków definiuje agonistę, częściowego agonistę, odwrotnego agonistę i antagonistę oraz symbole stosowane w analizie siły antagonistów (takie jak pA2), zapewniając ustandaryzowaną terminologię klasyfikacji działania leków na receptory.

History

Ariens (aktywność wewnętrzna) i Stephenson (skuteczność wewnętrzna) w latach 50. XX wieku dostarczyli konceptualnych podstaw do rozróżnienia pełnych i częściowych agonistów oraz antagonistów. Schild opracował ilościową analizę antagonizmu kompetycyjnego, a prace Black'a nad antagonistami receptorów wykazały terapeutyczne znaczenie selektywnej blokady. Późniejsze odkrycie konstytutywnej aktywności receptorów wprowadziło pojęcie odwrotnego agonizmu, a badania Lefkowitza i współpracowników nad sygnalizacją zależną od arrestyny ugruntowały agonizm stronniczy jako kolejne udoskonalenie klasyfikacji.

Debates

Jak realny i użyteczny jest agonizm stronniczy?

Ligandy mogą preferencyjnie angażować niektóre szlaki downstream ponad inne przy tym samym receptorze, co sugeruje drogę do rozdzielenia pożądanych od niepożądanych efektów, jednak solidna ilościowa ocena stronniczości i przełożenie jej na przewidywalne wyniki kliniczne pozostają metodologicznie dyskusyjne.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Jak częściowy agonista może jednocześnie działać jako antagonista?

Ponieważ częściowy agonista zajmuje receptory, ale wywołuje jedynie submaksymalny efekt, konkuruje z pełnym agonistą o te same miejsca; w obecności pełnego agonisty obniża ogólną odpowiedź, przez co funkcjonalnie zachowuje się jak antagonista, choć sam z siebie nadal wywołuje pewien efekt.

Czym jest odwrotny agonista?

Odwrotny agonista wiąże się z receptorem wykazującym pewną podstawową (konstytutywną) aktywność i obniża tę aktywność poniżej jej poziomu spoczynkowego, wywołując efekt przeciwny do agonisty, a nie jedynie blokując działanie agonistów.