Agonizm, antagonizm i skuteczność wewnętrzna
Agonizm, antagonizm i skuteczność wewnętrzna to podstawowe pojęcia opisujące działanie leku po związaniu z receptorem. Powinowactwo (afinność) decyduje o tym, czy ligand się wiąże; skuteczność wewnętrzna (ang. efficacy) decyduje o tym, co dzieje się następnie — czy wiązanie aktywuje receptor (agonizm), aktywuje go częściowo (częściowy agonizm), blokuje działanie innych ligandów (antagonizm), czy też tłumi aktywność konstytutywną (odwrotny agonizm). Obszar ten gromadzi słownictwo i ramy ilościowe, jakich farmakologia używa do klasyfikowania działania leków na receptory.
Definition
Agonizm to właściwość ligandu polegająca na aktywacji receptora i wywołaniu odpowiedzi; antagonizm to właściwość ligandu polegająca na zajmowaniu lub modyfikowaniu receptora bez jego aktywacji, a tym samym zmniejszaniu działania agonistów; natomiast skuteczność wewnętrzna (efficacy) to parametr określający zdolność związanego ligandu do zmiany stanu receptora, pozwalający odróżnić agonistów (dodatnia skuteczność) od neutralnych antagonistów (zerowa skuteczność) i odwrotnych agonistów (ujemna skuteczność).
Scope
Obszar ten zapoznaje czytelnika ze spektrum działania leków za pośrednictwem receptorów: pełnymi i częściowymi agonistami, antagonistami kompetycyjnymi i innymi, odwrotnymi agonistami działającymi na receptory konstytutywnie aktywne, a także ze współczesnym rozpoznaniem, że jeden receptor może kierować różnymi wynikami sygnalizacyjnymi (agonizm stronniczy). Jest to referencyjne i metodologiczne kompendium w zakresie farmakodynamiki, a nie przewodnik doboru leków ani dawkowania.
Sub-topics
Core questions
- Co odróżnia powinowactwo od skuteczności wewnętrznej w opisie interakcji lek–receptor?
- W jaki sposób agoniści, antagoniści i odwrotni agoniści są klasyfikowani na jednym kontinuum skuteczności?
- W jaki sposób model operacyjny wiąże obserwowaną odpowiedź z krzywą agonista–stężenie?
- Dlaczego ten sam receptor może wywoływać różne odpowiedzi w zależności od tego, który ligand go aktywuje?
Key concepts
- Powinowactwo a skuteczność wewnętrzna
- Aktywność wewnętrzna
- Pełny agonista
- Częściowy agonista
- Antagonista kompetycyjny
- Odwrotny agonista
- Konstytutywna (podstawowa) aktywność receptora
- Agonizm stronniczy / selektywność funkcjonalna
- Receptory zapasowe i rezerwa receptorowa
Key theories
- Operacyjny (Black-Leff) model agonizmu
- Wiąże obserwowaną odpowiedź tkankową ze stężeniem agonisty za pomocą stałej powinowactwa i parametru skuteczności wewnętrznej (współczynnik transdukcji), rozdzielając właściwości zależne od leku od czynników zależnych od układu biologicznego i zapewniając ilościową podstawę porównywania agonistów.
- Rozróżnienie powinowactwa i skuteczności wewnętrznej
- Traktuje wiązanie (powinowactwo) i konsekwencje wiązania (skuteczność wewnętrzna) jako logicznie odrębne parametry, co pozwala ligandum o podobnym powinowactwie znacznie różnić się pod względem wywoływanej odpowiedzi.
Mechanisms
Działanie leku na receptor jest konwencjonalnie rozkładane na dwa etapy: wiązanie, regulowane przez powinowactwo, oraz zmiana stanu receptora wywołana tym wiązaniem, regulowana przez skuteczność wewnętrzną. Pełny agonista wywołuje maksymalną odpowiedź, do jakiej zdolny jest dany układ; częściowy agonista wywołuje odpowiedź submaksymalną nawet przy pełnym zajęciu receptorów; neutralny antagonista wiąże się bez zmiany aktywności receptora i blokuje agonistów; odwrotny agonista obniża sygnalizację receptorową poniżej jej niezwiązanej (konstytutywnej) wartości wyjściowej. Operacyjny model Black'a i Leffa formalizuje związek między obserwowaną odpowiedzią a zajęciem receptorów poprzez parametr skuteczności wewnętrznej, natomiast późniejsze badania wykazały, że ligandy mogą stabilizować odrębne aktywne konformacje, przez co skuteczność wewnętrzna nie jest jedną liczbą, lecz może różnić się w obrębie kilku szlaków, z którymi receptor jest sprzężony.
Clinical relevance
Pojęcia te leżą u podstaw opisu działania wielu klas leków — agoniści receptorów, blokery i częściowi agoniści pojawiają się w całej farmakologii — i wyjaśniają takie obserwacje, jak zachowanie się częściowego agonisty jako funkcjonalnego antagonisty w obecności pełnego agonisty. Obszar ten jest materiałem referencyjnym służącym zrozumieniu klasyfikacji i mechanizmu działania leków; opisuje konceptualizację działania leku i nie stanowi podstawy do indywidualnych decyzji w zakresie przepisywania lub dawkowania.
Evidence & guidelines
Terminologia stosowana w tym obszarze jest zgodna z zaleceniami komitetu Międzynarodowej Unii Farmakologii Podstawowej i Klinicznej (IUPHAR) dotyczącymi nazewnictwa receptorów i farmakologii ilościowej, które definiują agonistę, antagonistę, skuteczność wewnętrzną i powiązane symbole do spójnego stosowania w literaturze.
History
Słownictwo agonizmu i antagonizmu wyrosło z wczesnodwudziestowiecznej teorii receptorów i modeli zajęcia receptorów, zostało doprecyzowane dzięki rozróżnieniu powinowactwa i skuteczności wewnętrznej w połowie stulecia, a następnie sformalizowane na gruncie ilościowym przez operacyjny model Black'a i Leffa w 1983 roku. Odkrycie konstytutywnej aktywności receptorów i odwrotnego agonizmu, a później stronniczej sygnalizacji ligandowej, stopniowo rozszerzało te ramy poza prostą dychotomię agonista–antagonista.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Jaka jest różnica między powinowactwem a skutecznością wewnętrzną?
- Powinowactwo opisuje, jak silnie ligand wiąże się z receptorem, natomiast skuteczność wewnętrzna opisuje, co związany ligand robi z aktywnością receptora. Dwa leki mogą wiązać się równie silnie, ale różnić się skutecznością wewnętrzną — jeden działa jako agonista, a drugi jako antagonista.
- Czy antagonista jest tym samym co odwrotny agonista?
- Nie. Neutralny antagonista wiąże się bez zmiany aktywności receptora i jedynie blokuje agonistów, natomiast odwrotny agonista aktywnie obniża sygnalizację receptorową poniżej jej podstawowego poziomu, co ma znaczenie jedynie wtedy, gdy receptor wykazuje aktywność konstytutywną.