Kjønnshormoners virkningsmekanisme

Kjønnshormoner – androgener, østrogener og progestiner – virker hovedsakelig ved å binde intracellulære reseptorer som tilhører kjernefysiske reseptorfamilier. Det hormonbundne reseptorkomplekset fungerer som en ligandaktivert transkripsjonsfaktor som binder spesifikke DNA-responselementer for å regulere uttrykket av målgener; denne genomiske mekanismen forklarer kjønnshormoners langsomme, varige effekter, i tillegg til raskere ikke-genomiske virkninger.

Definition

Kjønnshormoners virkningsmekanisme er måten androgener, østrogener og progestiner utøver effekter på, hovedsakelig ved å binde kjernefysiske reseptorfamilier som fungerer som ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer som regulerer genuttrykk, supplert med rask ikke-genomisk signalering.

Scope

Emnet dekker kjernefysiske reseptorfamilier og deres modulære struktur, den genomiske mekanismen for steroiders virkning gjennom DNA-responselementer og koregulatorer, reseptorspesifikk signalering for østrogen og androgen, samt eksistensen av raske ikke-genomiske effekter. Dette er et emne innen fysiologi og gir ingen klinisk veiledning.

Core questions

• Hvordan endrer steroidhormoner genuttrykk i målceller?
• Hva er den modulære strukturen til kjernefysiske steroidreseptorer?
• Hvordan bestemmer responselementer og koregulatorer den transkripsjonelle responsen?
• Hvordan skiller ikke-genomiske virkninger seg fra den klassiske genomiske veien?

Key concepts

• Kjernefysiske reseptorfamilier
• Ligandbindende og DNA-bindende domener
• Hormonresponselementer
• Koaktivatorer og korepressorer
• Østrogenreseptorer (ERalfa og ERbeta)
• Androgenreseptor
• Genomisk versus ikke-genomisk virkning

Key theories

Kjernefysiske reseptorfamilier

Steroidreseptorer er medlemmer av en bevart superfamilie av ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer med en modulær domene-struktur (ligandbindende og DNA-bindende domener), slik at ulike steroider regulerer gener gjennom en felles molekylær logikk.

Genomisk genregulering av steroidreseptorer

Hormonbundne reseptorer binder spesifikke hormonresponselementer i målgener og rekrutterer koregulatorer for å aktivere eller undertrykke transkripsjon, den klassiske genomiske mekanismen som ligger til grunn for de varige effektene av kjønnshormoner.

Mechanisms

Lipofile kjønnshormoner krysser cellemembranen og binder intracellulære reseptorer av steroid/tyreoide-kjernefysiske reseptorfamilien, som deler en modulær arkitektur med et sentralt DNA-bindende domene og et C-terminalt ligandbindende domene (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Ligandbinding aktiverer reseptoren, som binder spesifikke hormonresponselementer i regulatoriske regioner av målgener og rekrutterer koaktivator- eller korepressorkomplekser for å forsterke eller undertrykke transkripsjon (Beato, 1989). Østrogen virker gjennom to reseptorsubtyper, ERalfa og ERbeta, med distinkte vevfordelinger og målgener (Nilsson et al., 2001), og androgener virker gjennom androgenreseptoren, hvis mutasjoner gir et spekter av androgen-insensitivitetsfenotyper som illustrerer reseptorens sentrale rolle (Quigley et al., 1995). I tillegg til denne genomiske veien, utløser kjønnshormoner rask ikke-genomisk signalering som ikke krever ny gentranskripsjon.

Clinical relevance

Kunnskap om hvordan kjønnshormoner virker på molekylært nivå gir det fysiologiske grunnlaget for å forstå målvevets responser og konsekvensene av reseptordefekter, som androgen insensitivitet. Oppføringen er en pedagogisk referanse om mekanismer; den er ikke-preskriptiv og er ikke et grunnlag for diagnose eller behandling.

History

Kloning av steroidreseptorer på 1980-tallet avslørte at de tilhører en stor superfamilie av ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer med et felles modulært design (Evans, 1988), og den genomiske mekanismen for transkripsjonell regulering via hormonresponselementer ble formulert kort tid etter (Beato, 1989). En oversikt som markerte superfamiliens andre tiår konsoliderte feltet (Mangelsdorf et al., 1995), og oppdagelsen av en andre østrogenreseptor raffinerte forståelsen av østrogenvirkning (Nilsson et al., 2001).

Debates

Hvor viktige er ikke-genomiske virkninger sammenlignet med genomiske virkninger?

Den fysiologiske vekten av rask, membran-initiert ikke-genomisk steroidsignalering sammenlignet med den klassiske genomiske veien, og identiteten til reseptorene som medierer den, forblir områder for pågående undersøkelser.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Hvordan endrer kjønnshormoner celleatferd?

De binder intracellulære kjernefysiske reseptorer som fungerer som ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer, binder DNA-responselementer og rekrutterer koregulatorer for å slå målgener av eller på, noe som endrer cellens proteinproduksjon.

Virker kjønnshormoner kun ved å endre genuttrykk?

Den klassiske veien er genomisk transkripsjonell regulering, men kjønnshormoner produserer også raske ikke-genomiske effekter som skjer for fort til å være avhengige av ny gentranskripsjon.